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La steatosi epatica quale fattore di rischio epatico e cardiovascolare: fattori genetici e ambientali nel suo sviluppo - Dott.re Gianluca Svegliati Baroni
- 1. La steatosi epatica quale fattore di rischio epatico e cardiovascolare: fattori genetici ed ambientali nel suo sviluppo Gianluca Svegliati Baroni Clinica di Gastroenterologia Responsabile SOS “Epatopatie Croniche e Trapianto di Fegato” Università Politecnica delle Marche Ancona, 15 settembre 2011
- 3. HISTOPATHOLOGICAL SPECTRUM OF NAFLD
- 5. Prevalenza età-specifica di alterazione degli indici di danno epatico nella popolazione generale di Cittanova (Italia Meridionale) per eziologia, 2002-2003 Pendino et al. Hepatology 2005 %
- 6. Prevalence FL = 43-56% P = (52.4*43/100) = 22.5% P = (41*43/100) = 17% P = (79.1*43/100) = 34.0% P = (21*43/100) = 9% NAFLD and AFLD in the Nutrition and Liver Dionysos Study (2005)
- 8. G. Svegliati-Baroni et al., AISF Expert Committee, Dig Liv Dis 2010
- 9. Svegliati-Baroni G, Dig Liv Dis 2010; Svegliati-Baroni G. Trends Mol Med 2008 60% 15% 25%
- 10. Farrell GC, Hepatology 2010
- 11. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Valenti et al., Hepatology 2010 The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Rotman et al., Hepatology 2010 PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic nonalcoholic fatty liver disease but not metabolic disease. Speliotes et al., Hepatology 2010
- 12. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease Dongiovanni et al, GUT 2010
- 13. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease Dongiovanni et al, GUT 2010
- 15. The lipotoxicity model of NASH Neuschwander-Tetri BA, Hepatology 2010
- 16. Azioni tossiche dei NEFA Svegliati-Baroni G et al., Dig Liv Dis 2010
- 17. The Multiple Parallel Hits Hypothesis Tilg & Moschen, Hepatology 2010; Svegliati-Baroni G et al., Dig Liv Dis 2010
- 18. G. Svegliati-Baroni et al., Am J Pathol 2007
- 20. Storia naturale della Steatosi Epatica non alcolica (NAFLD/NASH) 12-40% 5-10% 25-50% Steatosi NAFLD NASH Cirrosi (criptogenetica) HCC/Morte x causa epatica OLT
- 23. NAFLD as part of the Metabolic Syndrome Dyslipidemia Insulin Resistance Central Obesity Diabetes Hypertension NAFLD
- 25. Body-Mass Index and Mortality among 1.46 Million White Adults Berrington de Gonzalez et al., NEJM 2010
- 26. Mortality Associated With Metabolic Syndrome Lakka H - M et al. JAMA . 2002;288:2709 - 2716. 18 9 6 8 3 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 All-cause mortality* CVD mortality* CHD mortality* Metabolic syndrome No metabolic syndrome Mortality (% of patients) 2003 PPS ® *Adjusted for known CHD risk factors. POWERSEARCH PLUG-IN™ 2.0 Copyright © 2001-02 Accent Graphics, Inc. Slide Source: "R:DEI-2004 Grant108RS095 ARS Case 2 FINAL-Baton Rouge 12-09-03.ppt" <OPEN> Last Modified: December 9, 2003 2:17:25 PM Slide Number: 19
- 27. SINDROME METABOLICA E NAFLD Dislipidemia aterogenetica TA Stato protrombotico Stato proinfiammattorio Glicemia IR Età LDL Fumo Rischio Framingham 10 anni Rischio (lifetime) cardiovasculare e aterogenetico Malattia Cardiovasculare Aterogenetica Grundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2007 NAFLD/NASH NAFLD is more tightly associated with IR and with markers of oxidative stress and endothelial dysfunction than ATP III criteria in nonobese nondiabetic subjects and may help identify individuals at increased cardiometabolic risk in this population. Musso G. et al. Diabetes Care, 2007
- 28. Fatty liver (FL) is associated with increased CHD risk Gastaldelli A, Hepatology 2009 RISC study, 1300 subjects without diabetes or hypertension
- 30. Targher G et al. NEJM, 2010 All patients with NAFLD need careful monitoring and evaluation of the risk of cardiovascular disease. Patients with NASH are candidates not only for early treatment of their liver disease but also for early and aggressive treatment aimed at their associated cardiovascular risk factors. Many patients with more severe forms of NAFLD/NASH will have major cardiovascular events and will ultimately die from cardiovascular disease before advanced liver disease develops.
- 31. Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis Among a Largely Middle-Aged Population Utilizing Ultrasound and Liver Biopsy: A Prospective Study Williams et al., Gastroenterology 2011
- 32. Angulo P, Hepatology 2010
- 33. Starley et al., Hepatology 2010 NATURAL HISTORY OF NAFLD
- 34. Decreased Survival of Subjects with Elevated Liver Function Tests During a 28-Year Follow-Up Soderberg et al., Hepatology 2010
- 39. Post-load insulin resistance is an independent predictor of hepatic fibrosis in virus C chronic hepatitis and in nonalcoholic fatty liver disease Svegliati-Baroni G et al . GUT 2007 & GUT 2010
- 40. Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing 3 I148M Polymorphism, Steatosis, and Liver Damage in Chronic Hepatitis C Valenti et al., Hepatology 2011; Trepò et al., Hepatology 2011
- 41. Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing 3 I148M Polymorphism, Steatosis, and Liver Damage in Chronic Hepatitis C Valenti et al., Hepatology 2011; Trepò et al., Hepatology 2011 Valenti et al., Hepatology 2011
- 42. The long-term outcome of HCV compensated cirrhosis: a 17-yr follow-up of 214 Pts Cumulative probability of events 25 50 100 0 Years HCC GI bleeding Ascites Jaundice EPS Sangiovanni A et al Hepatology 2006 Annual Incidence rate HCC 3.9% Ascites 2.9% Jaundice 2.0% GI bleeding 0.7% EPS 0.1% Pts still at risk 214 196 168 186 153 142 129 110 116 96 89 66 74 57 36 48 214 198 171 188 160 151 142 122 129 105 94 73 81 64 42 58 214 196 164 184 152 144 134 114 122 100 89 69 75 60 40 54 214 197 163 182 151 142 133 105 114 92 86 68 74 60 39 55 214 198 173 190 162 152 146 122 129 108 98 77 84 66 43 59 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
- 43. Etiology of HCC in Italy : observed and expected temporal trends (23 centres: 1733 HCC) Stroffolini et al, 2009 ( submitted) *: ≥4 Alcoholic Units in 91% Percentage 24% 61% 13% 3%
- 45. Increased Fructose Consumption Is Associated with Fibrosis Severity in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Abdelmalek et al., Hepatology 2010; Kohli et al., Hepatology 2010 J Am Diet Ass 2010
- 46. The Multiple Parallel Hits Hypothesis Tilg & Moschen, Hepatology 2010
- 48. Current therapeutic options in NAFLD/NASH Ratziu V. EASL Special Conference 2009, modified. ALT Steatosis NAS Fibrosis IR Glitazones + + +/- - + Metformin + - ?/- - + Orlistat +/? +/? - - + HD-UDCA + - - - +/? Pentoxifillin + +/? +/? - - Vitamins E - - + - -
- 49. International Guidelines on Treatment of Different Features of Metabolic Syndrome (WHO, NIH, ADA, ISH, NAASO) Non Pharmacologic Treatment: Correct CV Risk Profile by a Behavioral Approach Diabetes Hypertension Obesity Dyslipidemia Pharmacologic Treatment An ounce of prevention is worth a pound of treatment (B. Franklin, 1735)
- 50. Tuomilehto et al., NEJM 2001 Diabetes Prevention Program Research Group, NEJM 2002 Bellentani et al., Hepatology 2008
Notes de l'éditeur
- Ritorniamo un attimo sulle definizioni, importanti poi per la storia naturale e il prosieguo della mia relazione. La NAFLD rappresenta (leggere) ed ha come substratp anatomopatologico comune (leggere).
- The term of NAFLD includes the whole spectrum of histological lesions ranging from non-evolutive simple steatosis (NAFLD) to progressive nonalcoholic steatohepatitis (NASH) characterized by necroinflammation and/or fibrosis, finally leading to over cirrhosis.
- Il suo interesse nasce alla fine degli anni 90, dalle osservazioni che la steatosi epatica si riscontra con elevata frequenza in quelle ceh sono le attuali epidemie, come l’ obesità ed il diabete…
- Ma quello che è più interessante osservare è la distribuzione per età delle cause di ipertransaminasemia. Vedete infatti che le cause virali sono rappresentate negli anziani o negli adulti, mentre sembrano sparire nei giovani. Di conseguenza, le epatopatie croniche non virali, l’ oggetto della mia relazione, rappresentano le forme di epatopatie croniche che ci troveremo ad affrontare nel prossimo futuro.
- … ma quale è la percentuale di steatosi nella popolazione generale? La prevalenza è altissima, intorno al 50%, e se la steatosi sia alcolica o non alcolica dipende dal cut-off che diamo alla quantità non tossica di alcol. Se consideriamo (come suggerito dall’ OMS) la soglia di 20 gr/dì, il 50% di cui parlavo prima è costituito in egual misura da steatosi alcolica e non alcolica.
- … e qui vedete elencate le varie cause.
- L’ insulina è un potente inibitore del rilascio di acidi grassi dal,tessuto adiposo viscerale, favorendo quindi lo stoccaggio dei grassi dove non inducono danno. In condizioni di insulino-resistenza abbiamo un aumento della quantit à di acidi grassi liberi che raggiungono il fegato, a causa della lipolisi del tessuto adiposo, a cui possono contribuire la de novo lipogenesis (DNL) ed i grassi della dieta. Mechanisms of fat accumulation in non-alcoholic steatohepatitis. Insulin resistance causes an influx of FFAs to the liver, owing to increased lipolysis, especially in the visceral adipose tissue. Increased de novo lipogenesis and fat from the diet also contribute to the fatty-acid pool.
- Questo concetto viene ripreso in quest’ altro cartoon. Il tessuto adiposo sottocutaneo capta gli FFA trasformandoli in trigliceridi e rilasciandoli in maniera regolata. Al contrario, in condizioni di insulino-resistenza, il tessuto adiposo viscerale rappresenta un organo infiammato, sorgente di mediatori dell’ infiammazione, ma che soprattutto rilasciata gli FFA in maniera disregolata. Gli FFA rilasciati dal VAT sono captati dal fegato dove contribuiscono al loro stesso pool, in particolare se la loro incorporazione nei trigliceridi è inefficiente. In questo senso, vedete evidenziato questo enzima (PNPLA3/5), l’ adiponutrina…
- In particolare, una serie di studi pubblicati di recente hanno dimostrato che una modificazione dell’ allele dell’ adiponutrina è associata a steatosi epatica. Ma quello che è più significativo, come si nota nell’ editoriale di accompagnamanento agli studi, è che l’ associazione con la severità della NAFLD è indipendente dai tradizionali fattori di rischio della NAFLD stessa, quasi che vi fosse un ulteriore fattore costitutivo, genetico, oltre a quello che contribuisce a determinare la sindrome emtabolica.
- … e sempre nell’ ambito della predisposizione genetica legata alla patogenesi della steatosi, è interessante notare che polimorfismi coinvolte nel signaling dell’ insulina, in particolare in uno degli elementi più a monte nella cascata (cioè IRS1), sono fattori i dipendenti di fibrosi nei pazienti con NAFLD…
- … ed è interessante notare la dimostrazione che al polimorfismo si associa effettivamente una riduzione del signaling dell’ insulina all’ interno della cellula, come dimostrato dalla ridotta attività di una chinasi come Akt….
- Bisogna però considerare che la steatosi, considerata come accumulo di trigliceridi, non è di per sé espressione di malattia ma piutosto una risposta adattiva in cui i trigliceridi (sostanza sostanzialmente inerte) che la costituiscono rappresentano un meccanismo protettivo di contenimento degli acidi grassi liberi tossici. Sono piuttosto (click)….
- … i metaboliti degli acidi grassi i responsabili del danno epatocellulare in corso di NASH. E’ questa la teoria della lipotossicità, che descrive i danni cellulari indotti dagli acidi grassi liberi e dai loro metaboliti. In particolare il ruolo dei metaboliti sembrerebbe essere importante, in quanto il ruolo tossico diretto degli acidi grassi liberi è ancora da dimostrare.
- In realtà, l’ accumo di grasso sotto forma di trigliceridi a livello epatico svolge un ruolo protettivo nei confronti dell’ azione tossica degli acidi grassi, che quando si accumulano generano alterazioni mitocondriali, stress ossidativo, apoptosi ed attivazione della via proinfiammatoria del TNFalfa.
- But how and where these signals fromt the gut can exert their effect at a cellular level. Steatotic hepatocytes can be exposed to toxic lipids that stimulates the ER stress pathways, on which the complex LPS/TLR can converge. This pathway can be involved in de novo lipid synthesis, adipogenesis, blockade of insulin and leptin signaling, and ROS production.
- In modo più semplice, l’ eccesso di grasso nel fegato determna rilascio di citochine pro-infiammatore come il TNFalpha, e dall’ altro induce il famoso e famigerato stress ossidativo che porta a morte cellulare. Questi eventi portano all’ attivazione delle cellule stellate epatiche, i fibroblasti del fegato, che determinano l’ accumulo di collagene che porta alla cirrosi.
- Questa è l’ ipotetica storia naturale della NAFLD, che ricordiamo essere basata su pochi studi e con pochi pazienti.
- Che porterebbe alla cifra di 4-8000 cirrosi/anno in Italia.
- … in realtà, leggere sottolineato.
- NAFLD can be considered as the hepatic manifestation of the metabolic syndrome…. … .e tutta una serie di studi del gruppo in particolare di Giulio Marchesini a Bologna, peraltro condotti in un numero limitato di soggetti e non sulla popolazione generale come vedremo poi, hanno dimostrato come l’ insulino-resistenza sia il meccanismo patogenetico comune anche nella NAFLD, che quindi può essere considerata la componente epatica della sindrome metabolica.
- Infatti la steatosi epatica è associata alle caratteristiche che portano alla definizione ed alla diagnosi di sindrome metabolica… Tre anni dopo, l’ IDF ha rivisto la definizione di sindrome metabolica, considerando il legame tra obesita’ viscerale e danno cardiovascolare e l’ essenzialita’ dell’ obesita’ viscerale in particolare nei meccanismi patogenetici che portano alla sindrome emtabolica nella sua completa espressione. Central obesity, as assessed by waist circumference, was agreed as essential (panel), because of the strength of the evidence linking waist circumference with cardiovascular disease and the other metabolic syndrome components, and the likelihood that central obesity is an early step in the aetiological cascade leading to full metabolic syndrome (Alberti et al., Lancet 2005).
- … centrale alla definizione di sindrome metabolica è l’ obesità viscerale, e questo è uno dei più recenti tra i numerosi articoli del New England che confermano l’ importanza del BMI nel rappresentare un fattore di rischio di mortalità al di sopra del valore di 25…
- … .così come la sindrome metabolica rappresenta una condizione associata ad un aumento della mortalità in generale ed alle cardiopatie in particolare…
- … ed era stato ipotizzato che la NAFLD potesse identificare quei soggetti a maggior rischio cardiovascolare…
- … infatti, utilizzando uno score che si basa su poche variabili (circonferenza addominale, GGT, trigliceridi, BMI) e quindi applicabile sia dal medico di base che negli studi di popolazione, si è visto che i pazienti con steatosi epatica hanno un aumentato rischio di danno cardiovascolare, indipendente da quelli più comuni come diabete o ipertensione.
- leggere
- ..questo è uno studio di quest’ anno su gastroenterology, con notevoli bias, ma comunque dimostra che la prevalenza di NASH (click) in pazienti con steatosi è del 12%, e di questi il 3% hanno una fibrosi avanzata, numeri che corrispondono a circa 2 milioni di americani di età media. Questa prevalenza è 5-6 volte maggiore rispetto all’ epatite C. In questo studio, i pazienti venivano reclutati tra dipendenti e parenti di dipendenti di un ospedale americano, veniva loro offerta l’ ecografia e, se steatosi, la biopsia, in assenza di altre cause note di epatopatia cronica (quindi veniva escluso chi > 20 gr alcol o chi già sapeva di avere NAFLD). Questo è uno studio di quest’ anno su gastroenterology, con notevoli bias, ma comunque dimostra che la prevalenza di NASH (click) in pazienti con steatosi è del 12%, e di questi il 3% hanno una fibrosi avanzata, numeri che corrispondono a circa 2 milioni di americani di età media. La prevalenza della NASH è 5-6 volte superiore a quella dell’ epatite C. Ipazienti con NASH sono prevalentemente ispanici, maschi, diabetici, consumano più fast food, e fanno meno esercizio.
- Questa diapositiva raggruppa gli studi, pochi e con importanti bias metodologici (come per esempio i criteri istologici di definizione di NAFLD e NASH), che hanno valutato i pazienti in follow-up per più di 5 anni. Si evince che: 1) la prevalenza (click) della cirrosi è significativamente più importante nella NASH che non nella NAFLD; 2) la mortalità per epatopatia è significativamente più elevata nell NASH.
- Quindi questa è una rappresentazione verosimilmente più veritiera della storia naturale della steatosi epatica, con la NAFLD per lo più stabile da un punto di vista epatologico, e con la NASH che può progredire verso la cirrosi epatica con le sue complicanze.
- … ed in questo articolo pubblicato sul numero di Febbraio di Hepatology, vediamo come la presenza della steatoepatite alla biopsia si associa ad un aumento della mortalità globale rispetto ai pazienti con sola steatosi, quindi fattore indipendente di prognosi sfavorevole.
- Purtroppo non vi sono dei predittori sicuri della fibrosi, ma tutta una serie di fattori di rischio che troviamo estremamente diffusi nella popolazione generale.
- … anceh se poi è difficile ipotizzare la biopsia in persone di questo…
- … o di questo tipo…
- … ma dal punto di vista epatologico, un altro aspetto di importanza fondamentale è rappresentato dalla dimostrazione che l’ insulino-resistenza e la steatosi giocano un ruolo importante nell’ aggravare l’ epatopatia cronica, per esempio nel danno da virus B, o da virus C, la principale causa di cirrosi epatica.
- Questo è stato confermato anche da noi, dimostrando che la steatosi è un predittore indipendente di fibrosi sia nella NAFLD che nell’ epatite C.
- … a conferma delle associaizoni tra steatosi ed HCV, questi due articoli (uno italiano ed uno francese) hanno di recente sottolineato che quello stesso polimorfismo dell’ adiponutrina è (click) fattore indipendente la presenza di steatosi anche nei pazienti HCV…
- … ma anche (click) di cirrosi e di comparsa del carcinoma epatocellulare….…
- E quello della progressione del danno cronico è un evento fondamentale nei pazienti con NASH. Queste sono le varie possibilità di scompenso di un paziente con cirrosi epatica. Con le nuove metodiche di screening, la diagnosi di HCC rappresenta la prima causa di scompenso nel paziente cirrotico.
- Questo lavoro è del gruppo ITALICA, sostanzialmente il registro nazionale dei tumori epatici. tne In questo grafico vediamo che i dati attuali di eziologia, se estrapolati rispetto a circa 10 anni fa, ci portano a circa il 40% delle forme non-virus-relate nei prossimi dieci anni, incremento dovuto soprattutto alle forme dismetaboliche.
- Come possiamo intervenire in questi pazienti? Di sicuro, intuitivamente, sulla dieta, ma pochi studi hanno valutato una correlazione tra dieta e steatosi, come in questo caso in cui il consumo di (leggere) si associa alla steatosi stessa… Dieta e NASH. 15 pazienti con NASH e 15 pazienti controllo.
- Questi sono studi molto affascinanti, perché in circa 500 pazienti è stato visto che il consumo di fruttosio si associa a tutte le caratteristiche evolutive della NASH. Gli autori hanno poi riportato questo modello di dieta negli animali, andando a dimostrare i meccanismi intracellulari che portano al danno degli epatociti e quindi allo sviluppo di fibrosi. Ma ancora più interessante (click) è il parallelismo che viene fatto negli USA (e ricordiamoci che noi siamo sempre dieci anni indietro a loro come cattive abitudini alimentari) tra fruttosio ed alcol come genere voluttuario…. 427 pazienti in cui la dieta veniva valutata tramite questionario entro 3 mesi dall’ esecuzione della biopsia epatica. All’ analisi multivariata, il consumo giornaliero di fruttosio è associato all’ entità del danno necroinfiammatorio, al ballooning epatocitario ed al grado di fibrosi. Dire anche che questa ipotesi patogenetica è stata confermata in un modello animale in cui gli animali ceh hanno ricevuto fruttosio e sucrosio nell’ acqua da bere hanno svilluppato steatoepatite e fibrosi, in maggior misura rispetto a quelli che ricevevano dieta grassa.
- So, by this enormous amount of data, is time to change the idea of the pathogenesis of NAFLD/NASH, switching from a simple double hit hypothesis(from fat accumulation in hepatocytes to NASH) to a multiple parallel hits hypothesis, where stimuli from both adipose tissue and the gut can damage the liver. Now is time to verify if modifications of the gut microbiota can modify the parameters associated to metabolic syndrome, insulin resistance and NASH in our patients. The multiple parallel hits model indicates that several factors can simultaneously damage the liver to induce NASH. (3) Some of the breakdown products of polysaccharides are metabolized to SCFAs. SCFAs such as propionate and acetate are ligands for the G protein–coupled receptors Gpr41 and Gpr43. Shortage of SCFAs might allow the evolution of systemic inflammatory events. Such mechanisms elegantly combine diet, microbiota, and the epithelial cell as ‘‘nutrient sensor.’’ (4) The microbiota decreases epithelial expression of fasting-induced adipocyte factor (Fiaf), which functions as a circulating lipoprotein lipase (LPL) inhibitor and therefore is an important regulator of peripheral fat storage. (5) Several TLRs, such as TLR5 or TLR9, are not only able to affect microbiota but also to regulate metabolism, systemic inflammation, and insulin resistance, thus highlighting the role of the innate immune system in metabolic inflammation as observed in NASH. (dalla review di Tilg)
- … da un punto di vista terapeutico, considerata la complessità dei meccanismi patogenetici della NASH, si sono tentati diversi approcci, i più svariati,…
- … ma purtroppo nessun tentativo farmacologico ha avuto successo sul reale end-point, cioè la fibrosi…
- … ed è per questo che tutte le organizzazioni sanitarie e scientifiche coinvolte suggeriscono un approccio non farmacologico, comportamentale,
- … .come quello che si deve dedicare al paziente diabetico per trattare quella ceh è l’ epatopatia cronica più comune dei prossimi anni…
- … o la leggi o la togli come ti fa comodo…