Objectifs d’apprentissage:
(1)Étudier les cellules inpliquées dans l’immunité innée et leurs rôles dans
l’inflammation.
(1)Étudier les cellules inpliquées dans l’immunité innée et leurs rôles dans
l’inflammation.
(2)Introduire les cellules phagocytaires dans les mécanismes des défenses
innées.
(2)Introduire les cellules phagocytaires dans les mécanismes des défenses
innées.
(3)Définir les mécanisme impliqués dans l’inflammation et la phagocytose.
(4)Définir le signal de danger et les Pattern-recognition receptors (PRR).
(3)Définir les mécanisme impliqués dans l’inflammation et la phagocytose.
(4)Définir le signal de danger et les Pattern-recognition receptors (PRR
3. Objectifs d’apprentissage:
(1) Étudier les cellules inpliquées dans l’immunité innée et leurs rôles dans
l’inflammation.
(2) Introduire les cellules phagocytaires dans les mécanismes des défenses
innées.
(3) Définir les mécanisme impliqués dans l’inflammation et la phagocytose.
(4) Définir le signal de danger et les Pattern-recognition receptors (PRR).
LES CELLULES PHAGOCYTAIRES
LE POLYNUCLÉAIRE NEUTROPHILE
LES MACROPHAGES
(1) Étudier les cellules inpliquées dans l’immunité innée et leurs rôles dans
l’inflammation.
(2) Introduire les cellules phagocytaires dans les mécanismes des défenses
innées.
(3) Définir les mécanisme impliqués dans l’inflammation et la phagocytose.
(4) Définir le signal de danger et les Pattern-recognition receptors (PRR).
4. Plan d'apprentissage
I. LES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES
I. INTRODUCTION ET ONTOGÉNÈSE
Applications en médecine
GÉNÉRALITÉS
a. MIGRATION TISSULAIRE DES PNN
b - ADHÉRENCE ET PHAGOCYTOSE
c - FONCTIONS TUEUSES ET SÉCRÉTOIRES DES PNN
Fonction des PNN
b. les maladies inflammatoires aigues
a. les infections bactériennes
II. LES MACROPHAGES
Applications en médecine
ORIGINE ET DESCRIPTION DES MACROPHAGES
Fonction des macrophages
1. LA PHAGOCYTOSE
2. LA CYTOTOXICITÉ ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC)
3. LA PRÉSENTATION ANTIGÉNIQUE À L’IMMUNITÉ ADAPTATIVE
4. MODULATION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
b. les maladies inflammatoires aigues
3. Les maladies inflammtoires chroniques
2. L’Hypersensibilité retardée
1. Les infections chroniques
4. L’ostéoporose
5. Comprend:
1. Barrières physiques (peau, muqueuse des voies gastro-intestinales, respiratoires et
génitourinaires)
2. Cellules phagocytaires - neutrophiles, macrophages
3. Molécules chimiques de protection - pH acide de l'estomac,acides grassur la surface de la
peau
4. Enzymes - lysozyme dans la salive, sécrétions intestinales; digère les parois cellulaires des
bactéries
5. La voie alterne du complément - cascade de protéines sériques qui sont activées par les
composants de la paroi cellulaire bactérienne
Le système immunitaire se compose de deux compartiments qui se chevauchant:
le compartiment immunitaire inné et le compartiment immunitaire adaptatif.
LE COMPARTIMENT IMMUNITAIRE INNÉ
Le type de système immunitaire le plus primitif; trouvé dans pratiquement tous les êtres
multicellulaires (sans doute aussi dans les plantes!)
1. Toujours présent et actif, exprimé de manière constitutive
2. pas spécifiquement dirigé contre un agent infectieux particulier ou une tumeur
3. Le Même à chaque fois; pas de «mémoire» dans le système immunitaire adaptatif
4. Première ligne de défense contre l'infection
Comprend:
1. Barrières physiques (peau, muqueuse des voies gastro-intestinales, respiratoires et
génitourinaires)
2. Cellules phagocytaires - neutrophiles, macrophages
3. Molécules chimiques de protection - pH acide de l'estomac,acides grassur la surface de la
peau
4. Enzymes - lysozyme dans la salive, sécrétions intestinales; digère les parois cellulaires des
bactéries
5. La voie alterne du complément - cascade de protéines sériques qui sont activées par les
composants de la paroi cellulaire bactérienne
Une immunité innée est nécessaire pour couvrir le temps pris
(7-10 jours) pour générer une immunité adaptative
6. COMPOSANTS CELLULAIRES DE L'IMMUNITÉ INNÉE
MONOCYTE/MACROPHAGES
grandes cellules phagocytaire dans les tissus, responsables de
l'élimination des tissus endommagés, des cellules, des bactéries, etc.
NEUTROPHILES
cellules "scavenger" sanguines de courte durée contenant des
granules d'enzymes bactéricides puissantes (80% de leucocytes)
CELLULES NATURAL KILLER (NK)
cellules de type lymphocytaire capables de tuer des cellules infectées
par le virus et des tumeurs sans la spécificité retrouvée dans les vrais
lymphocytes
CELLULES NATURAL KILLER (NK)
cellules de type lymphocytaire capables de tuer des cellules infectées
par le virus et des tumeurs sans la spécificité retrouvée dans les vrais
lymphocytes
LES MASTOCYTES
présents dans les tissus, libèrent des médiateurs inflammatoires
lorsqu'ils sont stimulés et sous l'influence de l'anticorps IgE
CELLULES DENDRITIQUES
cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T et B pour initier
des réponses immunitaires adaptatives
7. Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme
polynucléaires
Neutrophiles (PNN)
NON SOI
un pathogène invasif
bactérien
SOI MANQUANT
une cellule anormale
(“stressé”)
Virus, Oncogène
lymphocytes NK
DÉFENSE ELIMINATION
REPARATION
Macrophages
DETECTION
Cellules dendritiques
débris autologues
SOI ALTERE
SIGNAL DE DANGER
1ere barrière
chimiokines
Cytokines
TH17 TH1 TH2
Le chef d’orchestre de
l’Immunité adaptative
Fonctions des cellules Immunes Innées
1. Eliminer le danger
2. Décoder le danger (TLR)
3. Orienter les défenses adaptatives
LT CD4+
8. un progéniteur MIXTE
des granulocytes
et des monocytes-macrophages
le progéniteur de la
lignée GRANULEUSE
myéloblaste
myélocyte
promyélocyte
métamyélocyte
polynucléaire
immature PN mature
phase mitotique
(une semaine)
la phase de differenciation
(une semaine)
Différentiation déterminée par
Les CYTOKINES
Le progéniteur MONOCYTAIRE
Le monocyte
sanguin
passer dans les TISSUS
précurseur
myéloïde
pré-DC1 Cellule Dendritique de type DC1
Macrophage
CD11c
un progéniteur MIXTE
des granulocytes
et des monocytes-macrophages
progéniteur commun avec les lymphocytes T
précurseur
myéloïde
DC interstitielles
les cellules de Langerhans
précurseur
lymphoïde
lymphocytes T
lymphocytes B
cellules NK
les cellules pré-DC2
progéniteur des lymphocytes B
Cellule Dendritique de type DC2
CD34+
cellules fortes productrices d'IFN de type I
dans le contexte d'une infection virale
Tab
Les PNN interviennent essentiellement dans la
réponse inflammatoire AIGUË
Les Réponses CHRONIQUES impliquent surtout les
MACROPHAGES (nettoyage, réparation)
10. Les polynucléaires font partie des globules blancs (leucocytes) sont des cellules arrondies de 12
à 14 µ de diamètre : elles sont caractérisées par
1. leur noyau POLYlobé et
2. la présence de GRANULations cytoplasmiques, d'où leur nom de GRANULOcytes.
En fonction de la nature des granulations on distingue trois populations de polynucléaires :
neutrophile, basophile et éosinophile.
Sang: Le
se répar
Les polynucléaires neutrophiles (PNN):
PREMIÈRE BARRIÈRE de défense contre un pathogène invasif bactérien
En absence de stimuli inflammatoire,
il meurt spontanément par apoptose dans de 6 à 10 H et est phagocyté par les
macrophages résidents, évitant ainsi la libération de son contenu toxique
les
leucocy
dits
"margin
(50% d
total)
La FNS :1800 et 7000 cellules/µL
Le PN quitte la moelle et passe dans la circulation sanguine
11. Les polynucléaires neutrophiles (PNN):
PREMIÈRE barrière de défense contre un pathogène BACTÉRIEN
Sa mise en jeu se fait en 4 étapes
le déplacement l'adhérence la phagocytose les mécanismes tueurs
du PNN vers sa cible à la cible certains dépendent de l'oxygène (explosion oxydative)
et d'autres non
Dans un Premier temps
capture
phagosome
bactéries
phagolysosome
lysosome
vésicule de
phagocytose
fusion phagosome et
lysosomes
digestion
protrusions membranaires
adhérence englobement
Dans un deuxième temps
la mise en jeu de l'immunité ACQUISE
en libérant des chimiokines capables d'attirer les LYMPHOCYTES et les cellules DENDRITIQUES.
Phagocytose Dégranulation NET ose
12. Neutrophil extracellular traps (NETs)
Réseaux de fibres extracellulaires qui sont produits par des neutrophiles en réponse aux agents
pathogènes infectieux et aux médiateurs in fl ammatoires
• contiennent un support de chromatine nucléaire, avec des protéines granulaires
intégrées,comme les protéines et des enzymes antimicrobiennes
13. PNN"marginés" =50% du Pool des PNN
« la réserve» médullaire
roulement arrêt passage tissulaire Migration
1. MIGRATION TISSULAIRE DES PNN
Mobilisation intense et très rapide de la moelle osseuse pour amorcer
l’inflammation AIGUE
LE CHIMIOTACTISME
roulement arrêt passage tissulaire Migration
IL8
LE CHIMIOTACTISME
14. 1. MIGRATION TISSULAIRE DES PNN (Suite)
Le passage des PNN du sang vers un foyer inflammatoire tissulaire se fait en plusieurs
étapes:
- roulement du PNN avec adhérence transitoire aux cellules endothéliales
- adhérence ferme et arrêt
- passage tissulaire ou diapédèse
1- roulement
Transitoire avec les cellules endothéliales . Il fait intervenir des molécules d'adhérence, les
sélectines:
- L-sélectine (constitutive) sur la membrane plasmique des leucocytes
- E- et la P-sélectine, à la surface des cellules endothéliales stimulées par l’inflammation.
2 - arrêt
L’adhérence ferme faite principalement par l’intermédiaire des β2-intégrines (ex:LFA1) , qui
lient la molécule ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1) sur les cellules endothéliales,
dont l'expression est augmentée en réponse aux cytokines pro-inflammatoires.
3 - passage tissulaire
Les PNN traversent l’endothélium au niveau des points de jonction de trois cellules entre
elles, points où on observe des discontinuités dans les jonctions serrées entre les cellules.
15. 2 - ADHÉRENCE ET PHAGOCYTOSE
Au contact de la cible, les PNN vont y adhérer
1. DIRECTEMENT grâce à des récepteur reconnaissant les motifs microbien :PRR d’ENDOcytose:
Les Toll Like Receptor : TLR
le récepteur au mannose
les « Scavenger Receptors » (récepteurs éboueurs) qui reconnaissent des
polymères anioniques ou les lipoprotéines acétylées de faible densité
2. INDIRECTEMENT par des récepteurs pour OPSONINES. Les principales opsonines sont des
fragments du troisième composant du complément (C3). Donc les RÉCEPTEURS DU
COMPLÉMENT (CR) déclenchent lee phénomène est appelé OPSONISATION
2. INDIRECTEMENT par des récepteurs pour OPSONINES. Les principales opsonines sont des
fragments du troisième composant du complément (C3). Donc les RÉCEPTEURS DU
COMPLÉMENT (CR) déclenchent lee phénomène est appelé OPSONISATION
Récepteur du LPS (CD14)
Récepteur du Glycane récepteurs éboueurs
récepteur de mannose
récepteur de
N-Formyl-Met
CR3
CR4
16. 3 - FONCTIONS TUEUSES ET SÉCRÉTOIRES DES PNN
Après l'englobement du pathogène et fusion du phagosome avec les lysosomes, le PNN fait
appel à DEUX GRANDS types de mécanismes pour l'éliminer APRÈS LA PHAGOCYTOSE:
1- des mécanismes de dégranulation DÉPENDANT de l’oxygène conduisant au déversement de
substances bactéricides dans le phagosome,
-la production de Formes Réactives de l’Oxygène (FRO) par activation d’un système
enzymatique, la NADPH oxydase.
-Ces FRO (ion superoxyde O2, radical hydroxyle HO., H2O2) sont des composés extrêmement
réactifs et capables d'OXYDER protéines, nucléotides et lipides, mais à courte durée de vie.
2 - système bactéricide INDÉPENDANT de l'oxygène
Les enzymes contenues dans les granulations sont déversées dans le phagosome.
Certaines (hydrolases acides) nécessitent le pH acide intra-vacuolaire pour exercer
pleinement leur activité.
3. Les défensines,: de puissantes molécules de l’immunité innée
Les défensines des neutrophiles attirent spécifiquement les cellules dendritiques immatures.
(relais de l'immunité innée vers l'immunité acquise)
17. 1. INFECTIONS BACTÉRIENNES
Les liquide de ponction (ex: Liquide céphalo-rachidien (LCR) en cas de Les méningite
bactériennes) la présence de polynucléaire neutrophile plus ou moins altérés est en faveur
d’une infection bactérienne
Applications en médecine
Recherche par coloration cytologique au MGG (May Grunwald Giemsa)
18. Applications en médecine
2. L’INFLAMMATION AIGUE
Inflammare: set a fire
Une réponse protectrice impliquant des cellules, vaisseaux
sanguins et protéines
- Les objectifs sont:
• éliminer la cause initiale de la lésion cellulaire
• Enlever les cellules et les tissus nécrosés
• Initier le processus de réparation
Également un processus potentiellement DANGEREUX
- Composants d'inflammation capables d’éliminer des microbes
mais aussi peut perturber le tissu normal
- Les objectifs sont:
• éliminer la cause initiale de la lésion cellulaire
• Enlever les cellules et les tissus nécrosés
• Initier le processus de réparation
Processus inflammatoire doit être étroitement régulé par le
système immunitaire éviter dommages excessifs des tissus
19. Signes cardinaux d'inflammation
1. Chaleur (calor)
2. Rougeur (rubor)
3. Gonflement (tumeur)
4. Douleur (dolor)
Cellulite
- Changements vasculaires
• Vasodilatation
• Perméabilité vasculaire
• Augmentation de l'adhésion de globules blancs
Composants principaux:
- Événements cellulaires
• Recrutement cellulaire et activation de neutrophiles
- Événements cellulaires
• Recrutement cellulaire et activation de neutrophiles
La migration tissulaire des PNN
20. Exemple de l’inflammation aigue
appendicite
normale
inflamée
Inflammation aigue de la peau
La peau réagi un irritant ou à
un pathogène et initie une
défense inflammatoire
22. LES MACROPHAGES
Les macrophages sont des cellules qui font partie des premières lignes de
défense de l'immunité naturelle.
Dans ce cadre leur principale fonction, comme l'avait déjà démontré Elie
METCHNIKOFF (1882) , est la phagocytose, d'agents infectieux, mais aussi
de déchets autologues.
Les macrophages constituent la forme tissulaire des monocytes
Ce sont, comme les polynucléaires neutrophiles, des cellules douées de propriétés
PHAGOCYTAIRES.
Ils sont équipés de nombreuses enzymes lysosomiales à pouvoir BACTÉRICIDE.
ORIGINE ET DESCRIPTION DES MACROPHAGES
11 December 1908
Ce sont, comme les polynucléaires neutrophiles, des cellules douées de propriétés
PHAGOCYTAIRES.
Ils sont équipés de nombreuses enzymes lysosomiales à pouvoir BACTÉRICIDE.
On décrit TROIS grandes FONCTIONS aux macrophages :
la modulation de la réponse
immunitaire
la sécrétion de médiateurs
solubles (cytokines, chimiokines,
prostaglandines)
la phagocytose
rôle d'éboueur
suivie de la digestion de
1.particules inertes,
2.d'agents pathogènes ou
3.de cellules
la présentation de peptides
dérivés des antigènes ingérés au
lymphocyte T pour
initier une réponse immunitaire
23. ORIGINE ET DESCRIPTION DES MACROPHAGES
passer dans LES TISSUS où elle va subir des MODIFICATIONS morphologiques et phénotypiques
Appellation des phagocytes mononucléés SELON LES TISSUS
poumon séreuses os foie système nerveux
central
reins
Les macrophages ont été décrits en 1972 par VAN FURTH comme LE SYSTÈME des phagocytes
mononucléés, par opposition aux polynucléaires neutrophiles.
poumon séreuses os foie système nerveux
central
reins
macrophage
alvéolaire
macrophage ostéoclaste cellule
de Küpffer
cellule
microgliale
cellule
mésangiale
24. MARQUEURS MEMBRANAIRES DES MACROPHAGES ET CONTENU DES LYSOSOMES
Pour accomplir leurs différentes fonctions, les macrophages sont équipés de
molécules membranaires qui leur permettent,
1. dans un premier temps, de RECONNAÎTRE directement (PRR) ou indirectement
(RFc, CR) les particules à INGÉRER,
2. de RÉPONDRE à différents médiateurs (cytokines, molécules d'adhérence),
3. de PRÉSENTER des peptides.
RECONNAÎSSANCE
PRR
Lysosomes contenant
Des enzymes hydrolytiques
REPONSES
25. 1. LA PHAGOCYTOSE
FONCTIONS DES MACROPHAGES
Elle s'accompagne de l’explosion oxydative.
2. LA CYTOTOXICITÉ ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC)
Première fonction décrite des macrophages, elle est facilitée par les opsonines commes
1. les fragments du COMPLÉMENT qui couvrent
les particules BACTÉRIENNES (CR)
2. ou aussi les ANTICORPS (FCγR).
Les macrophages sont aussi capables de participer à la réponse anti-TUMORALE, grâce au
RFc pourvu que les tumeurs soient recouvertes par des anticorps spécifiques. Les macrophages
DÉGRANULENT leur contenu cytotoxique sur la cellule cible
Certains des produits de dégradation sont
sélectionnés pour être présentés aux
lymphocytes T
SIGNAL DE DANGER
macrophage
macrophage
26. 3. LA PRÉSENTATION ANTIGÉNIQUE À L’IMMUNITÉ ADAPTATIVE
Le macrophage AU REPOS est une cellule qui exprime PEU de molécules HLA de classe II et
PEU de molécules B7.
L'ingestion de protéines solubles SEULES n'est pas capable d'augmenter suffisamment
l'expression de co-signal B7 au-dessus du seuil de densité induisant l'activation du lymphocyte T.
Dans ce contexte le macrophage n'accomplit que sa fonction d'ÉBOUEUR vis-à-vis des débris
cellulaires générés par les cellules de l'organisme en voie de sénescence sans, heureusement,
activer les lymphocytes.
La situation est toute différente dans un contexte infectieux.
Le macrophage est capable d'identifier un pathogène
comme DANGER potentiel grâce à ses PRRs.
Le même récepteur qui permet
1. la fixation du microorganisme au macrophage
2. et sa phagocytose
3. entraîne aussi l'activation du macrophage et
l'augmentation notamment de l'expression de la molécule
B7 au-dessus du seuil d'activation du lymphocyte T.
La situation est toute différente dans un contexte infectieux.
Le macrophage est capable d'identifier un pathogène
comme DANGER potentiel grâce à ses PRRs.
Le même récepteur qui permet
1. la fixation du microorganisme au macrophage
2. et sa phagocytose
3. entraîne aussi l'activation du macrophage et
l'augmentation notamment de l'expression de la molécule
B7 au-dessus du seuil d'activation du lymphocyte T.
Le macrophage fonctionne donc comme une cellule
présentatrice d’antigéne qui va STIMULER LE CHEF
D’ORCHESTRE de l’immunité adaptative: le LTCD4
27. 4. Modulation de la réponse immunitaire
Par les CYTOKINEs et CHIMIOKINEs qu'il produit après activation, le macrophage est capable
d'agir sur LUI-MÊME et sur d'AUTRES POPULATIONS CELLULAIRES (lymphocytes T, lymphocyte
B, cellules NK).
Les principales cytokines produites sont
1. les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNFα)
2. les IFN de type 1 (α/β)
3. Mais aussi les IL-10, -12, -13, 15, et -18,
4. des chimiokines.
IFNγ
Les principales cytokines produites sont
1. les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNFα)
2. les IFN de type 1 (α/β)
3. Mais aussi les IL-10, -12, -13, 15, et -18,
4. des chimiokines.
EN RETOUR certaines de ces cellules (NK,
lymphocyte T) par l'IFNγ qu'elles
produisent activent le macrophage, et
notamment augmentent l'expression
membranaire des antigènes du CMH de classe II
Tab
La résultante de l'action intégrée de ces
médiateurs est de recruter dans le foyer
inflammatoire l'ensemble des effecteurs
cellulaires indispensables à l'élimination
du pathogène envahisseur
IFNγ
NK
28. Tuberculose pulmonaire
Le granulome est composé
d'un noyau de macrophages infectés (et non infectés), de cellules
épithélioïdes, de cellules géantes multi-nucléées (fusion de
macrophages activés), ainsi que
d'accumulation périphérique de lymphocytes T, de plasmocytes, peut-
être quelques neutrophiles et fibroblastes avec collagène; Avec ou sans
nécrose centrale.
Hypersensibilité granulomateuse
1. Les Infections Chroniques
Applications en médecine
30. 2. La réaction de l’IDR (à la tuberculine)
Première infection
(Immunisation)
semaines
Injection
Intradermique de la
tuberculine
Réaction: Induration
et erythème
1
2
3
Test de Mantoux
2.L’HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE
Applications en médecine
Première infection
(Immunisation)
Injection
Intradermique de la
tuberculine
Interpretation
31. 3. Les Maladies Inflammatoires Chroniques
Applications en médecine
33. Les Maladies Cardiovasculaires
Infilitration du
LDL dans les
vaisseaux sains
Formation de grande macrophages
(cellules spumeuses)
1
3
Cellules spumeuses Arrivée des monocytes pour
éliminer les LDL
L’inflammation continue
jusqu’à la rupture de la
plaque athérome et formation
de thrombose
Occlusion vasculaire
2
4
5
36. 6. Cette coupe histologique d’une peau
représente-elle une inflammation aigue ou
chronique?
7. Cettecoloration cytologique au MGG (May
Grunwald Giemsa) du liquide céphalo-rachidien
est-elle en faveur d’une infection virale ou
bactérienne?
ﺗﺟرﯾﺑﻲ اﻣﺗﺣﺎن
37. N’hésitez pas à me contacter par
Messenger si vous trouvez des difficultés