Presentazione del Dott. Marco Firmo

1. Dott. Marco Firmo Andrologo
con applicazione della Medicina Regolatoria
marco.firmo@tiscali.it
IL RUOLO DELLA MEDICINA
NUTRIZIONALE E FUNZIONALE
NELL’INFERTILITA’ MASCHILE

2. • SOLITAMENTE UNA COPPIA CHE DESIDERA UN CONCEPIMENTO
DEVE ATTENDERE DA 18 A 24 MESI, AVENDO RAPPORTI NEL
PERIODO PRESUNTO FECONDO, PRIMA DI INIZIARE ACCERTAMENTI
CLINICI E STRUMENTALI.
• LA PROBABILITA’ DI AVERE UNA GRAVIDANZA SPONTANEA SI
CALCOLA ATTORNO AL 25-30% OGNI MESE PER ARRIVARE AL 90%
AVENDO RAPPORTI NON PROTETTI, E MIRATI, NEI 12 MESI
• 37-38 ANNI E’ L’ETA’ DOVE SI RIDUCE IN MODO SIGNIFICATIVO LA
PROBABILITA’ DI GRAVIDANZA
• SECONDO UNA STATISTICA PUBBLICATA DAL BRITISH JOURNAL
OF MEDICINE NEL 2005 E’ AUMENTATO IL NUMERO DI DONNE
CHE DECIDONO DI AVERE UNA GRAVIDANZA DOPO I 35 ANNI

4. • DA QUANTO TEMPO CERCATE
FIGLI?
• HA FATTO DELLE MALATTIE IMPORTANTI IN
PASSATO?
• I TESTICOLI SONO SCESI ALLA NASCITA’?
• SEGUE DELLE TERAPIE FARMACOLOGICHE?
• HA SOFFERTO RECENTEMENTE O IN PASSATO
DI INFIAMMAZIONI ALL’APPARATO GENITO
URINARIO?
• HA SUBITO DEI TRAUMI ALL’APPARATO
GENITALE?
• HA SUBITO INTERVENTI CHIRURGICI
GENITALI O IN ALTRA SEDE?
QUANTI MEDICI CHIEDONO:
COSA MANGI?
COSA VIENE CHIESTO SOLITAMENTE IN UNA CONSULENZA
ANDROLOGICA?

5. VALUTAZIONE GENITALI:
• Dimensioni
• Simmetria
• Consistenza
• Regolarità della superficie
• Epididimi
• Deferenti
ESPLORAZIONE PROSTATICA
Dimensioni
Simmetricità dei lobi
Consistenza
Regolarità della superficie
dolorabilità
QUANTE VOLTE VIENE VALUTATO IL BMI?
O CHE IMPORTANZA VIENE DATA AL RISCONTRO DI UN DISMETABOLISMO O
DI UNA IPEROMOCISTEINEMIA?
ACCERTAMENTI:
• Ecocolor doppler scrotale
• Ecografia prostatica transrettale
• Esame seminale
Assetto ormonale:
• TSH; FT3; FT4;Test.Totale; SHBG;
LH; FSH; Prl (TEMPI 0’- 40’); DHEA-S;
Androstenedione; DHT; 17Beta Estr.
Esami ematochimici:
• Di base
• Omocisteinemia

6. ESAME CHIMICO-FISICO DEL LIQUIDO SEMINALE
PRESENZA DEL COAGULO dopo eiaculazione (sì)
FLUIDIFICAZIONE DEL LS dopo 30’ a 37°C (sì)
COLORE del liquido seminale (biancastro)
VOLUME TOTALE del liquido seminale ml (2 - 6)
pH del liquido seminale (7.2 – 7.8)
DENSITA’ del liquido seminale (1020-1040)
VISCOSITA’ del liquido seminale mm (<20)
AGGREGATI DI SPERMATOZOI (assenti)
PARAMETRI SEMINALI
CONTEGGIO SPERMATOZOI
NUMERO DI SPERMATOZOI per ml (> 15 milioni )
NUMERO TOTALE DI SPERMATOZOI per eiaculato (40-120 milioni
MOTILITA’ DEGLI SPERMATOZOI % (>40)
MOTILITA’ TOTALE
a) PROGRESSIVA RAPIDA % (>35)
b) NON LINEARE O LENTA E SCARSAMENTE LINEARE
c) NON PROGRESSIVA
IMMOTILITA’
MORFOLOGIA DEGLI SPERMATOZOI
SPERMATOZOI NORMALI % (>4)
ANOMALI
ANOMALIE DELLA TESTA
ANOMALIE DEL TRATTO INTERMEDIO
ANOMALIE DELLA CODA

7. PATOLOGIA D’ORGANO
“Non bisognerebbe tentare di curare la parte
prima di curare il tutto
” Platone nel “Repubblica, 382A.C.

8. 1990 WHO 2010
40000000
15000000 15 %
1960 2010
25 %
Dal grafico si evince che la funzione gonadica ha subito, negli
ultimi decenni, un peggioramento in termini qualitativi e quantitativi
con andamento inversamente proporzionale all’incremento
osservato della sindrome metabolica nella popolazione.
SARA’ UNA CASUALITA’?

9. L’AMBIENTE
STILE DI VITA
• ALIMENTAZIONE
• ATTIVITA’ FISICA
SPERMATOGENESI
MATURAZIONE NEMASPERMICA
CAPACITA’ FECONDANTE DELLO
SPERMATOZOO
PREVENZIONE
CINETICA E MORFOLOGIA
• Composizione
della
membrana
• Equilibrio
ormonale
Funzione
epididimaria

11. 1. MEMBRANA BASALE
2. SPERMATOGONI
3. SPERMATOCITI DI 1°ORDINE
4. SPERMATOCITI DI 2° ORDINE
5. SPERMATIDI
6. SPEMATOZOI
7. CELLULA DEL SERTOLI
8. TIGHT JUNCTION
TUBULO SEMINIFERO
La barriera ematotesticolare (BTB) è una struttura che troviamo a
livello dell’Epitelio Seminifero (ES), prodotta della giunzioni occludenti
(o tight junction) che si stabiliscono nell’interfaccia tra una cellula del
Sertoli e l’altra. Spermatogoni diploidi, spermatociti aploidi, La barriera
è importante per impedire la risposta immunitaria.

12. L’Inibina B è un marker della spermatogenesi
L’Inibina B agisce come antagonista dell’Activina
CELLULE DEL SERTOLI

14. COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA
PLASMATICA ERITROCITARIA
COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA DI UNO
SPERMATOZOO
La membrana plasmatica, che
avvolge acrosoma e nucleo,
mostra al microscopio elettronico il
consueto aspetto trilaminare; sulla
superficie esterna è stratificato uno
spesso rivestimento glicoproteico
(sperm coating substances).
Il tessuto testicolare, ed in particolare le Cellule
del Sertoli, contengono una quantità di
desaturasi ed elongasi maggiore rispetto agli
altri tessuti.
insufficienti livelli di zinco, magnesio,
vitamina B6, vitamina C, elevati tassi di
colesterolo e di grassi saturi) e malattie
quali il diabete, alcune forme neoplastiche, le
infezioni virali, il consumo di alcol e lo stress
comportano una modificazione nella
produzione di acidi grassi polinsaturi a lunga
catena con conseguente alterata flessibilità

15. La membrana plasmatica gioca un ruolo fondamentale nella capacità
fecondante dello spermatozoo e nell’interazione spermatozoo-ovocita
la fluidità e flessibilità della membrana è un prerequisito per una funzione
cellulare normale e dipendono dalla loro costituzione lipidica.
I fosfolipidi sono la classe di lipidi più rappresentativi, sia in senso
qualitativo che in senso quantitativo, della membrana dello spermatozoo,
costituendone circa il 59-75% dei lipidi totali.
Risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Clinical Nutrition ricerca
condotta su 150 uomini a Shahid Beheshti University da Mohammad Reza
Safarinejad indica che il rapporto tra omega-6 e omega-3 è più elevato
negli uomini infertili.
PARAMETRI IMPORTANTI NELLA COMPOSIZIONE DI MEMBRANA
• Rapporto Omega-3 Omega 6
• Rapporto EPA – Ac. Arachidonico
COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA DI UNO SPERMATOZOO
PGE1
PGE2

16. I ROS (specie reattive dell’ossigeno) sono molecole instabili e incomplete
che hanno un elettrone spaiato e disponibile che le rende pronte a reagire
con altre molecole.
STRESS OSSIDATIVO

17. Gli spermatozoi sono molto suscettibili di danno lipo-perossidativo
della loro plasma-membrana ROS indotto con conseguente
riduzione della motilità spermatica ed incapacità/ridotta capacità di
fertilizzazione oocitaria.
Jones e Mann dimostrarono che lo stress ossidativo e la
*perossidazione lipidica costituiscono un fattore significativo
nell’etiologia dell’infertilità maschile
Nota: *perossidazione lipidica processo dovuto ai cosiddetti "radicali liberi"
contenenti ossigeno molecolare con carenza di un elettrone ("perossile"), in virtù di
questo, i lipidi contenenti acidi grassi insaturi e i loro esteri vengono direttamente
ossidati dall’ossigeno molecolare (il danno è in grado di propagarsi mediante una
reazione a catena, in quanto i lipidi privati di elettroni tendono a reintegrare la perdita
"rubandoli" alle molecole contigue, fino a coinvolgere anche
le proteine del nucleo centrale ed il DNA)
I ROS provocando una perossidazione dei lipidi di membrana
alterandone la flluidità oltre alla distruzione delle proteine di
membrana (Halliwell e Gutteridge, 1989). Inoltre si generano
sottoprodotti particolarmente dannosi di tipo aldeidico che hanno
effetto citotossico interagendo con altri componenti cellulari fra i
quali gli acidi nucleici (frammentazione del DNA)

18. Condizioni favorenti la produzione di ROS
• Varicocele
• infiammazioni delle vie genitali
• Leucospermia (attivano la NADPH ossidasi dei leucociti)
• Alimentazione ricca in acidi grassi saturi
• Fumo di tabacco
• alcool
Condizioni favorenti le sequele ossidative sono:
• l’alto contenuto di acidi grassi polinsaturi della componente
fosfolipidica della membrana spermatica
• una bassa concentrazione di enzimi scavangers intracitoplasmatici
Fattori antiossidanti di natura non enzimatica
Coenzima Q molecola importante anche per le sue funzioni di
trasporto di protoni nella catena respiratoria mitocondriale
Glutatione ridotto
Taurina e l’Ipotaurina
Piruvato
vitamine A, C e la E
COFATTORI: Cu, Zn, Se

19. Dall’osservazione di E. Carlsen nel 1992 in cui si riportava un
calo del 50% nella conta spermatica negli ultimi 50 anni,
sono stati successivamente approfonditi gli studi sui possibili
effetti nocivi dell’ambiente sulla spermatogenesi. E’ stato
ipotizzato, ed oggi confermato, che alcuni fattori ambientali
comuni possano determinare non solo infertilità, ma anche
essere causa della crescente incidenza di tumore del
testicolo, criptorchidismo e ipospadia, agendo durante la vita
fetale e neonatale.
Tra questi, i fattori ambientali influenzerebbero il numero e la
funzionalità delle cellule del Sertoli, del Leydig e degli
spermatogoni, e rappresenterebbero un fattore di rischio per
successive patologie del tratto riproduttivo.
Tra i fattori ambientali maggiormente chiamati in causa vi
sono gli interferenti endocrini (IE).
FATTORI AMBIENTALI

20. INTERFERENTI ENDOCRINI
Si tratta di molecole non prodotte dal corpo umano in
grado di in grado di legare i recettori intracellulari degli
estrogeni e quindi di interferire con l’azione degli ormoni
della tiroide e delle gonadi. Tali sostanze vengono indicate
anche con il termine di “distruttori o interferenti
endocrini” (IE). Gli interferenti endocrini più conosciuti
sono i composti in grado di legare i recettori intracellulari
degli estrogeni
Gli interferenti endocrini possono agire a diversi livelli: simulando
l'azione degli ormoni prodotti dal sistema endocrino e inducendo quindi
reazioni biochimiche anomale; bloccando i recettori delle cellule che
riconoscono gli ormoni (recettori ormonali) e impedendo la normale
azione degli ormoni prodotti dal sistema endocrino; interferendo sulla
sintesi, sul trasporto, sul metabolismo e sull'escrezione degli ormoni
naturali, alterandone così la concentrazione
Parlamento Europeo e del Consiglio, del regolamento
(CE) n.1907/2006 (denominato “regolamento REACH”
dall’acronimo Registration, Evaluation, Authorisation
of CHemicals)

26. SU QUALI ORGANI AGISCONO O INTERFERISCONO
I FATTORI «CONTAMINANTI»
IPOFISI
LH – FSH - TSH
PROLATTINA
TIROIDE
GH.SURRENALI
FT3 – FT4
CORTISOLO
LEAKY GUT
SYNDROME
FEGATO
DETOSSINAZIONE
INTESTINO
GONADI

27. Metalli pesanti come Cd, As, Pb,
hanno una tossicità per il sistema riproduttivo
documentata da anni: incremento di rischio di
aborti spontanei, morte fetale intrauterina, parti
pretermine per la popolazione femminile (Shakara
et al., 1998), induzione di oligospermia e riduzione
della motilità degli spermatozoi per la maschile
(Hjollund et al., 1998; Pant et al., 2003; Papaleo et
al., 2004).
Il cadmio induce progressivamente la distruzione
della BTB (dopo 48h di contaminazione la barriera
si disgrega)

28. Secondo i Ricercatori, nonostante questa ampie possibilità di
ingresso, la via alimentare è la più importante ovvero sono gli
alimenti e l’acqua, la fonte principale di esposizione
Mercurio nel pesce e negli alimenti
SI SOSTITUISCE AL FERRO DELLA CATENA DELLA FOSFORILAZIONE
OSSIDATIVA
Squalo bianco "al mercurio": può essere pericoloso
anche quando a morderlo siamo noi
i pesci a più elevata concentrazione di mercurio sono i grandi
predatori (tonno, pesce spada, verdesca)

29. gli interferenti endocrini di sintesi sono molteplici (per es.
metalli pesanti, PCB, diossine ecc.) e fra questi il più noto
all’opinione pubblica è il Bisfenolo A.
In particolare viene impiegato per la sintesi di policarbonato,
una plastica utilizzata per la creazione di biberon, stoviglie,
contenitori per alimenti ed acqua, e nella produzione di
rivestimenti epossidici dei materiali metallici, delle lattine per
bevande e dei grandi contenitori per il vino ecc…
Altre ricerche hanno in aggiunta dimostrato che il passaggio di
BPA dal contenitore agli alimenti è strettamente dipendente
dalla temperatura di questi ultimi. Infatti esso aumenta
all’aumentare del calore.
Gli ftalati (PBC) sono sostanze chimiche organiche prodotte
dal petrolio e sono i plastificanti più comuni al mondo.
Alcuni di essi impediscono allo smalto per unghie di sfaldarsi,
consentono al profumo di durare più a lungo

30. XENOESTROGENI
Gli xenoestrogeni si trovano nelle seguenti sostanze:
- DDT: il percorso del DDT parte dagli Stati Uniti che lo inviano nei paesi del terzo mondo i quali lo
usano nelle coltivazioni vegetali. La produzione agricola di questi paesi viene inviata nei supermercati dei
paesi occidentali
- Nonylphenolo:contenuto nei detersivi industriali, insetticidi, e prodotti di cura personali
- Bisphenolo: ceduto dalle bottiglie di plastica, dalle bottiglie di polycarbonato e dai contenitori di
plastica. E’ inoltre presente nei cibi inscatolati
- Alkylphenolo: prodotto di degradazione di detersivi
- Carne di Manzo, Pollo e Maiale: gli xenoestrogeni vengono usati normalmente per ingrassare gli animali
e farli crescere rapidamente, oltre per determinare in loro una ritenzione idrica ed aumentarne il peso.
- Paraben Metile: in Lozioni e Gel cosmetici. Quando somministrato oralmente il paraben metile viene
inattivato ma la sua somministrazione per via transcutanea comporta una stimolazione simil-estrogenica
sull’endometrio
- Atrazina: diserbante
- Benzophenone-3, homosalate 4-metile-benzylidene, octyl-methoxycinnamate ed octyl-dimetile-PABA:
presenti nei filtri solari

32. ESTROGENI
(17-Beta- Estradiolo)
SPERMATOGENESI
DOMINANZA ESTROGENICA
+
IPOTALAMO (GnRh) IPOFISI (gonadotropine)
Feed-back
-
Feed-back
-
Feed-back
-
La cellula di Sertoli viene stimolata primariamente dall'FSH che, attraverso
l'attivazione dell'adenilatociclasi e quindi produzione di AMPc, stimola la
cellula a produrre il 17 - estradiolo (E2) da precursori steroidei androgenici
attraverso l'attivazione dell'enzima "aromatasi"
Inoltre gli estrogeni determinano:
• Un aumento della prl
• Un aumento della massa grassa
• Inibizione della funzione tiroidea

33. Test in vitro (Depuydt et al. 1999) e dati in vivo (Mohmoud e al
1998-2000) indicano che gli estrogeni ed alcuni metalli pesanti
come il Pb, stimolano la produzione di Inibina B
estrogeni
Metalli pesanti
Aumentano la sintesi di Inibina B
Trattamenti con antiossidanti determinano una marcata riduzione delle
concentrazioni plasmatiche dell’Inibina B senza particolari
modificazione sulla concentrazione nemaspermica.
Questo suggerisce che le ROS stimolano la secrezione di Inibina B
QUINDI
Una riduzione
• ROS
• ESTROGENI
• ESPOSIZIONE A INTERFERENTI
• DELLO STATO PROINFIAMMATORIO
AUMENTA LA
POSSIBILITA’ DI
UN RECUPERO
DELLA FERTILITA’

34. Consumo di carni: uno studio americano dimostra come un
consumo di carni da parte di donne gravide sia associato a una
riduzione della conta nemaspermica dei figli maschi. Questo
dovuto 1) all’eccessivo consumo di grassi saturi presenti nella
carne 2) oppure agli steroidi anabolizzanti utilizzati per
accelerare la crescita dei vitelli 3) o da entrambe le cause
ESTROGENI Mercurio
Cadmio
arsenico
Dietilstilbestrolo usato
per “castrare” i polli
maschi e trasformarli
in capponi. Altri polli
vengono «gonfiati»

35. L’ECCESSO DI CIBO
E
CIBO SPAZZATURA

36. LO STILE DI VITA ATTUALE SI CARATTERIZZA
•Diminuzione significativa dell’attività fisica
•Aumento delle calorie introdotte
•cambiamento significativo dell’alimentazione
•Stress

37. ALIMENTAZIONE
CIBO SPAZZATURA
• Acidi grassi saturi
• Acidi grassi idrogenati
• Zuccheri raffinati
AUMENTO DELLA
MASSA GRASSA
INQUINAMENTO
AMBIENTALE
STRESS
SOCIETA’
CIVILE
TUTELA DELLA
SALUTE PUBBLICA
MALATTIA = PROFITTO

38. Se una mutazione del DNA riguarda uno spermatozoo o un ovulo
che viene fecondato, i cambiamenti epigenetici possono essere
ereditati dalla generazione successiva.
^ V.L. Chandler, Paramutation: From Maize to Mice in Cell, vol. 128,
nº 4, 2007, pp. 641–
645, DOI:10.1016/j.cell.2007.02.007, PMID 17320501

39. PER AVER SUCCESSO NEL RECUPERO DELLA
FERTILITA’ MASCHILE E’ NECESSARIO INTERVENIRE
SUI FATTORI DI RISCHIO
PER TUTELARE LA FERTILITA’ DEL NASCITURO E’
NECESSARIO INTERVENIRE SULLO STILE DI VITA DEI
GENITORI
L’INFERTILITA’ MASCHILE E’ TRASMISSIBILE DA
GENITORE A FIGLIO
E
E FRA CIO’ CHE VIENE TRASMESSO ANCHE
L’INADEGUATO STILE DI VITA

40. Grazie per l’attenzione