1. BEYİN BİYOKİMYASI ve
DAVRANIŞ
Prof. Dr. Nevzat Yüksel
GÜTF Psikiyatri Anabilim Dalı
2. Beynin karmaşıklığı
Beyinde yaklaşık 10.1010 (yüz milyar)
nöron vardır.
Her nöron 1000-10000 kadar sinaps
yapar.
50’den fazla nörotransmitter vardır.
9. HÜCRE ZARINDA İYON KANALLARI
Hücre Dışı
Hücre İçi Sodyum Kanalı Potasyum Kanalı Sodyum-Potasyum
Pasif Geçişler (İstirahatte (İstirahatte Pompası
(Sızıntı Akımlar) Kapalıdır) Açıktır) (32 Değişimi)
10. Zarın elektriksel özellikleri
İstirahat halinde zarın iki yüzü arasında
60-70 mV kadar negatif potansiyel farkı
vardır.
Dış yüzde sodyum, kalsiyum ve klor
fazladır.
İç yüzde potasyum ve negatif yüklü büyük
moleküller yoğundur.
11. İyon kanallarının çalışması
Kanallar açıldığında iyonlar düşük
yoğunluklu alana doğru akar.
İyon akımı potansiyel farkını değiştirir.
12. Postsinaptik potansiyel
İyon kanallrının açılması ile elektriksel potansiyel
değişimi olur.
Bu değişimle hücre içine Na+ ve Ca++ girmişse
uyarıcı postsinaptik potansiyel
Klor girmiş veya K+ çıkmışsa inhibitör
postsinaptik potansiyel olur.
Bu potansiyeller artarak aksiyon potansiyeli
oluşturur.
Aksiyon potansiyeli akson ucuna ulaşınca
nörotransmitter salınır.
13. SODYUM-POTASYUM
POMPASI
Bu yolla dış ortamdaki
yüksek konsantrasyon
nedeniyle hücre içine sızan
Na+’un fazlası hücre dışına
pompalanırken K+ hücre içine
alınır. Böylece iyon dengesi
korunur.
Gereken enerji hücre
membranında yer alan Na+-
K+-ATPaz enzimi ile hidrolize
edilen ATP’den sağlanır.
14. AKSİYON
POTANSİYELİ (AP)
Hücre içine giren Na+
iyonları depolarizasyon oluşturarak
istirahat membran potansiyelini –70
mV’dan +30 mV’a çıkarır.Bu aksiyon
potansiyelinin çıkan kolunu (spike)
oluşturur (depolarizasyon).
Daha sonra Na+’un fazlası hücre
dışına pompalanırken, membranın K+
geçirgenliği artar ve hücre içine
K+alınır. Bu durum aksiyon
potansiyelinin inen kolunu oluşturur
(repolarizasyon) ve iyon dengesi
yeniden sağlandığında istirahat
membran potansiyeli yeniden oluşur.
Bunu AP’nin ilk oluştuğu bölgeye
komşu diğer bölgelerin depolarize
olması ile diğer AP’leri izler.
Bu depolarizasyon ve
repolarizasyonlar (AP’leri) akson
boyunca ranvier boğumları
(miyelinsiz bölgeler) üzerinden
atlayarak ilerlerler.
19. Nörotransmitterler
Klasik kimyasal taşıyıcılardır.
Etkilerini pre ve postsinaptik zarda gösterirler.
Özgül reseptörlere bağlanarak işlev görürler.
Nörotransmitterler aracılığıyla bilgi aktarımı
genellikle kısa olmakla birlikte bazıları daha
uzun süreli etkilere neden olurlar.
Nörotransmitterler eksitatör veya inhibitör
olabilirler.
20. Özellikleri
Nöronda sentezlenmiş olmalıdır.
Sinaps öncesi uçta var olmalıdır.
Sinaps aralığına sinaps sonrası nöronda
etki yaratacak miktarda salıverilmelidir.
Dışarıdan verildiğinde endojen salıverilen
nörotransmitterle aynı etki elde edilmelidir.
Etki yerinden uzaklaştırılması için bir
düzeneğin olduğunun gösterilmesi
gereklidir.
21. Reseptörler
İyonotropik: Hızlı bilgi işleme bu
reseptörlerle olur.
Metabotropik reseptörler: Daha uzun süreli
etkiler oluşur. Etkileri daha çok modülatör
niteliktedir.
23. Hücre içine sinyal iletimi
G proteinleri
İkinci haberciler
Atipik haberciler
24. G proteinleri
GDP ve GTP ile çalıştığı için bu antidepresanlar
verilmiştir.
Dopamin, serotonin (5HT3 hariç), noradrenalin, ve
nöropeptidler G proteinleri ile bağlantılıdır.
Bütün G proteini ile bağlantılı reseptörler hücre zarını 7
kez geçen tek bir proteinden oluşur.
Uyarılmadığında GDP ile bağlıdır.
3 altbirimi vardır (α, β, γ)
Adenilil siklazı uyararak cAMP’i arttıran α altbirimi içeren
Gs olarak adlandırılır.
Adenilil siklazı inhibe eden Gi’dir. Fosfolipaz C’i
etkinleştiren ise Gq’dur.
25. Nörötransmitter Reseptörü Aktive Eder
G - Proteini G - Proteini G - Proteini G - Proteini G - Proteini
Aktive Olur Aktive Olur Aktive Olur Aktive Olur Aktive Olur
Adenilat Siklaz Adenilat Siklaz Fosfolipaz A2 Fosfolipaz C
İnhibe Olur Aktive Olur Aktive Olur Aktive Olur
cAMP Azalır cAMP Artar Araşidonik İnozitol Diaçilgliserol
Asid Salınır Trifosfat Salınır Salınır
Protein Kinaz Protein Kinaz Hücre İçinde Protein Kinaz
Aktivitesi Azalır Aktivitesi Artar Depolanan Aktivitesi
Ca++ Salınır Artar
Kanal Kanal Kanal
Fosforilasyonu Fosforilasyonu Fosforilasyonu
Azalır Artar Artar
İyon Kanallarının
Özellikleri Değişir
Membran Yük
Dağılımı Değişir Sinaptik Potansiyel
27. İkinci habercilerin hücre içindeki etki
düzeneği
İkinci haberciler nöron içindeki etkilerini
kendilerine bağımlı protein kinazları
aktifleştirerek
İyon kanallarının etkinliğini değiştirerek
gösterirler.
28. İkinci habercilerden bazılarının etkileri
IP3 ve DAG hücre zarındaki fosfatidil inozitol 4, 5
bifosfattan fosfolipaz C ile sentezlenir.
DAG protein kinaz C’yi aktifleştirir.
IP3 özgül reseptörleri aracılığı ile hücre içinden
Ca++ salınmasını sağlar.
Araşidonik asit fosfolipaz A2 ile oluşur.
Araşidonik asit siklooksijenazlar aracılığı ile
prostoglandinler ve tromboksana çevrilir.
NSAI ilaçlar bu enzimi bloke ederler.
30. NO Biyosentezi
O2, Ca++ / CaM
L-arginin
(NO prekürsörü) Arginin-OH
NOS
Ca++ O2
CaM NADPH
Citrulline + NO
31. Beyinde NOS aktivitesi gösterilmiş
bölgeler
Serebellum (en yüksek)
Hippokampus
Striatum
Kortex
Hipotalamus
Orta beyin
Medulla (en düşük)
32. NOS inhibitörlerinin santral
davranışsal etkileri
Antikonvulsan
Anksiyolitik
Nosisepsiyonun modülasyonu
Öğrenme ve belleğin modülasyonu
Yeme ve içme davranışında inhibisyon
33. NOS inhibitörleri (deneysel çalışmalarda)
Alkol yoksunluk sendromunu hafifletir
Nalokson ile presipite edilmiş opioid yoksunluk sendromu
belirtilerini hafifletir
Mekamilamin ile presipite edilmiş nikotin yoksunluk
sendromu belirtilerini hafifletir
Amfetamin ve kokain gibi psikostimulanlarla indüklenen
lokomotor hiperaktiviteyi bloke eder
Genetik olarak alkol tercih eden sıçanlardaki alkol alımını
azaltır
Alkol ile pekiştirilmiş yanıtları (etanol reinforced
responding) bloke eder
NO prekürsörü L-arginin bu etkileri önlerken, NO
donörleri (ISDN, molsidomin vb.) yukarıdaki etkileri
potansiyalize eder
35. Endokanabinoidler
Hepsi araşidonik asit metabolizması
ürünüdürler.
En iyi bilineni anandamit’dir.
Esrar ve marihuananın beyinde bağlandığı CB 1
denen kanabinoid reseptörlerine bağlanır.
Etkisi inhibitördür.
Bu reseptörler
Korteks
Bazal gangliyonlar
Serebellum
Ve hipokampusta gösterilmiştir.
36. Reseptör tirozin kinazlar
Sinir büyüme faktörü (NGF), insülin vb.
gibi peptidlerin etkilerine aracılık eden
hem enzim hem de reseptör işlevi gören
proteinlerdir.
Hücre içine bakan bölümlerinde tirozinn
kinaz etkinliği gösterirler.
NGF bağlanması ile hücrenin canlı
kalması, değişmesi ve gelişmesine
katkıda bulunur.
37. Protein kinazlar
Bu enzimler ile proteinler fosforlanır.
Bu şekilde başka moleküllerle daha kolay
etkileşir veya etkileşmesi azalabilir.
Afinite artışı
Afinite azalması
Transkripsiyon faktörleri artabilir.
Transkripsiyon faktörleri azalabilir.
38. Protein kinazlar
4 tane protein kinaz vardır.
cAMP bağımlı (protein kinaz A)
cGMP bağımlı (protein kinaz G)
Kalsiyum-kalmodulin bağımlı (protein kinaz
K)
Kalsiyum/fosfatidilserin bağımlı (protein
kinaz C)
Bu fosforilasyon işlevi protein fosfatazlar
aracılığı ile tersine döndürülebilir.
39. Gen ifadelerinin değişmesi
Dış uyaranlar yeterince güçlü ise gen
ifadeleri değişir.
Protein kinazların fosforladığı
proteinlerden biri cAMP yanıt elemanına
bağlanan proteindir (CREB).
CREB fosforlanması mRNA sentezini
başlatabilir veya arttırabilir.
Bu şekilde artan protein sentezi bir
aktiviteyi arttırır.
40. Nörotransmitter İyon Kanalları
Olgunun
Süresi: Reseptör
İkincil
•Saniyeler Ulaklar
•Dakikalar Uyarılabilirliğin
Kinazlar
Saatler Değişmesi
Hücresel
•Dakikalar Transkripsiyon Süreçlerde
Saatler Faktörleri Değişiklikler
Gen
“Kalıcı Etki” İfadelerinde
değişiklikler Hücre Çekirdeği
41.
42. Küçük moleküllü nörotransmitterler
Reseptörü Hücre içi
Nörotransmiter mekanizması
Amino asitler
Glutamat AMPA, Kainat, Na kanalı
NMDA, Na, Ca, kanalı
Metabotrofik Gq proteinleri
mGluR1,5 Gi proteinleri
mGluR 2,3,4,6,7,8
GABA GABA-A Cl kanalı
GABA-B Gi proteini
Glisin Glisin Cl kanalı
49. Nörotrofik faktörler
Nörotrofinler
Sinir büyüme faktörü (NGF)
Beyinden elde edilen nörotrofik faktör (BDNF)
Nörotrofin-3
Nörotrofin-4
Glia hücrelerinden elde edilen nörotrofik faktörler
(GDNF)
GDNF
Nörturin
Persefin
Siliyer nörotrofik faktörler (CNTF)
CNTF
Lösemi inhibitörü faktör
İnterlökin-6
50. Nörotrofik faktörler-2
Efrinler
Epidermal büyüme faktörleri (EGF)
EGF
Değiştirici büyüme faktörü (TGF)
Nörogulinler
Diğer büyüme faktörleri
İnsülin
İnsülin benzeri büyüme faktörü
Fibroblast büyüme faktörü (FGF)
Trombositten elde edilen büyüme faktörü (PDGF)
51. Glutamat
Uyarıcı sinapsların % 90 kadarında bulunur.
Temel uyarıcı nörotransmitterdir.
Esansiye aminoasittir.
Nöronlarda glukozdan sentezlenir.
Salınımını ardından astrositler tarafından geri
alınır. Glutamine çevrilir
Aktif taşıma ile nörona geri alınır.
Glutaminaz ile glutamata çevrilir.
52. Glutamat reseptörleri
İki gruptur.
İyonkanalı içeren reseptörler
G proteinleri ile bağlantılı reseptörler
AMPA
Kainat
NMDA
Öğrenme, uzun süreli güçlendirme (LTP)
Psikoz oluşumunda önemli
53. GABA
Major inhibitör nörotransmitterdir.
İnhibitör nöronal iletimin yaklaşık % 50
kadarını oluşturur.
60. Amin nörotransmitterler: Dopamin
Tirozinhidroksilasyon yolu ile L-Dopa'ya bu
da dekarboksilasyon yolu ile dopamine (DA)
döner.
Monoamin oksidaz (MAO)
Katekol-O-metil transferaz (COMT) yıkılır.
61. Reseptörleri
Dopamin işlevi eksitatör veya inhibitör
olabilir.
D1 ve D2 olmak üzere iki temel alt tipi vardır.
Bazı sınıflandırmalarda 5 alttipe ayrılmaktadır.
D1 ve D5, D1 grubuna; D3 ve D4'ün D2 grubuna
ait olduğu ileri sürülmektedir.
62. Beyin Yolları
Nigrostriatalyol
Mezolimbik ve mezokortikal yollar
Tuberoinfindibülar (tuberohipofiziyal) yol
Medüller periventriküler yol
İnsertohipotalamik yol
63. Nigrostriatal yol
Bu yolun hücre gövdeleri substantia nigranın
pars kompaktasındadır.
Bu nöronlar n. kaudatus, putamen ve korpus
striatuma gider.
Nigrostriatal yol hareketlerin başlatılmasında
ve koordinasyonunda önemli rol oynar.
Bu yolda dopamin ve asetil kolin arasında
dinamik bir denge vardır.
64. Mezolimbik ve mezokortikal yollar
Bu yolu oluşturan dopaminerjik nöronlar ventral
tegmental alandadır.
Nöronlar amigdalanın n. akkumbens, septum, singulat
girus, serebral kortekse (öncelikle de frontal loblar
olmak üzere) ve limbik sisteme projekte olur.
Bu yolların insanda affekt, bilişsel işlevler,
motivasyon, sosyal davranışlar ve davranışların
kontrolünde önemli olduğu kabul edilmektedir.
65. Tuberoinfindibülar (tuberohipofiziyal) yol
Bu yoldaki dopaminerjik nöronlar arkuat nukleus ve
hipotalamusun periventriküler nukleusunda yer alır.
Hipotalamusun eminentia medialisine ve pituiter
bezin arka bölgesine projekte olur.
Dopaminin bu yol aracılığı ile prolaktin inhibe eden
faktör gibi işlev gördüğü düşünülmektedir.
Bu yol melanosit uyarıcı hormon salınımını da
etkilemektedir.
66. Medüller periventriküler yol
Bu yola ait dopaminerjik hücre gövdeleri
vagus motor çekirdeğinde ve soliter yol
çekirdeğinde bulunur.
Periventrikül ve periakuaduktal gri alanlara,
retiküler formasyona ve spinal kord gri
alanlarına projekte olur.
Gıda alımı ve yeme davranışı ile ilgili olduğu
sanılmaktadır.
67. İnsertohipotalamik yol
Zona insertadaki küçük bir grup nöron
hipotalamusun dorsal posteriorundan dorsal
anteriora ve septuma projekte olur.
İşlevi ise bilinmemektedir.
69. Amin nörotransmitterler:
Norepinefrin (NE)
Dopamin, dopamin ß hidroksilaz aracılığı ile
norepinefrine döner.
Epinefrin norepinefrinden sentezlenir, birincil olarak
da adrenal medullada bulunur.
Fizyolojik ve psikolojik strese yanıt olarak salgılanır..
Epinefrin beyinde yalnızca alt beyin sapında küçük
bir grup nöronda bulunur. Az miktarda da lokus
seruleusta bulunmaktadır.
70. Norepinefrin (NE)
Metabolizması MAO (daha çok da MAO A)
ve katekol O metil transferaz aracılığı ile olur.
Norepinefrinin metaboliti olan 3- metoksi-4-
hidroksifenilglikol (MHPG) ve 3-metoksi-4-
hidroksimandelik asit (VMA) plazma ve
idrarda ölçülebilmektedir.
İdrardaki MHPG'nin % 30-50 kadarı beyinde
oluşur.
71. Reseptörleri
Dört tip noradrenerjik reseptör vardır:
α1
α2
β1
Β2
Hepsi G proteinleri ile bağlantılıdır.
72. Beyin yolları
Beyinde iki temel noradrenerjik nöronal yol vardır:
İlk grup lokus seruleustan kaynaklanır.
Bu, ponsun merkezi gri alanında üst tarafta lokalize,
4. ventrikül boyunca uzanan bir pigmente nöron
kümesidir.
Bu çekirdek projeksiyonlarını serebelluma, omuriliğe
ve orta ön beyin demeti ile hipokampusa, hipotalamik
ve talamik çekirdeklere, ventral striatuma, tüm limbik
sisteme ve tüm serebral kortekse yollar.
73. İkinci noradrenerjik yol
İkincigrup yol, yan ventral tegmental alandan
kaynağını alır. Septum ve amigdala gibi bazal
ön beyin alanlarına ve hipotalamusa projekte
olur.
75. Epinefrin
Epinefrin içeren nöronlar lateral tegmental
alanda noradrenerjik nöronlarla birlikte ve
dorsal medullada bulunur.
Lokus seruleus, mezensefalon ve hipotalamusa
projekte olur.
Lokus seruleus nukleus traktus solitarideki
epinefrin içeren nöronlar kan basıncının
kontrolünde önemli rol oynarlar.
76. Amin nörotransmitterler: Serotonin
Serotonin, triptofandan sentezlenir.
Serotonin yıkımı MAO (öncelikle MAO-A)
aracılığıyla amino grubunun oksidasyonu ile olur.
Metaboliti ise 5-HIAA’dir.
Serotonin nöronlarının major işlevi uyku ve uyanıklık
döngüsünün kontrolüdür (sirkadyen ritim).
Ağrı algısı, duygudurum, şizofreni, depresyon,
anksiyete, gelişimsel bozukluklar ve yeme
bozukluklarında rol alır.
77. Serotonin (2)
Serotonin düzeyi değişiklikleri duygudurum
değişikliklerine de neden olur.
Beslenme, motor aktivite ve ısı kontrolü ile seksüel
davranışta da önemlidir.
Prolaktin, kortizol, büyüme hormonu ve olasılıkla da
β endorfin nöroendokrin sistemini de etkiler.
Kan basıncı, kalp hızı, solunum, ısı regülasyonu ve
iştahı da kontrol eder.
Dopaminerjik sistemle etkileşir.
78. Beyin yolları
Beyindeki önemli serotonerjik nöronlar pons orta ve
dorsal Raphe çekirdeği’nde, kaudal lokus seruleus,
postrema alanı ve interpedinküler alanda
mezensefalonda yoğunlaşmıştır.
Medial ve dorsal nöronlar talamus, hipotalamus ve
bazal ganglionlara projekte olur.
Medial nöronlar aynı anda amigdala, piriform korteks
ve serebral kortekse projekte olur.
Bu gruptan inen lifler spinal kordu inerve eder. Bu
özelliği ile de ağrı girişini modüle eder.
80. Histamin
Histidinden L-histidin dekarboksilaz enzimi
aracılığı ile sentezlenir.
Histamin metilhistamine metile olarak
metabolize olur.
Ardından ise 1, 4-metilimidazolasetik asite
okside olur.
81. Reseptörleri
H, H2 ve H3 olmak üzere üç tip histamin
reseptörü vardır.
H1 bloku sedasyon, kilo alma ve
hipotansiyona neden olur.
H1 ve H2 uyanıklık, bilişsel işlevler
H3 otoreseptördür. Histamin salınımı yanında
monoamin salınımını da inhibe eder.
Histaminin uyanıklık, su alınması, vazopressin
salınması, ısı düzenlenmesi ve kardiyovasküler
işlevlerde önemli olduğu düşünülmektedir.
82. Beyin yolları
Histamin, hipotalamusta yüksek yoğunluklarda
bulunur. Uzantıları hipokampus, talamus,
korpus striatum, n. akkumbens ve serebral
kortekse projekte olur.
83. Asetil kolin
Asetil kolin, kolin asetil transferaz enzimi ve asetil
CoA aracılığı ile kolinden sentezlenir.
Asetil kolin periferik sinir sisteminde nöronlarca
salınan temel nörotransmitterdir.
Asetil kolin esteraz tarafından inaktive edilir.
Merkezi sinir sisteminde asetil kolin ile dopamin
arasında bir denge vardır.
84. Asetil kolin (2)
Muskarinik (M1, M2, M3, M4, M5)
Nikotinik olmak üzere iki tip reseptörü vardır
REM uykusu, uyanıklık, ağrı algısı, öğrenme, bellek,
duygudurum, affekt, dikkat, hareket ve susuzluğu
düzenler.
Demans olgularında genel olarak temporal
neokorteks, hipokampus ve amigdalada asetil kolin
düzeyinde bir azalma bulunmaktadır.
Bilişsel işlevler üzerindeki etkileri NGF ile
bağlantılıdır.
90. Nörotransmitter ile nöropeptid
arasındaki farklar
Nöropeptid Nörotransmitter
• Büyük moleküllüdür (400-4000 • Küçük moleküllüdür (< 200
dalton) dalton)
• Sentezlendikten sonra sinaptik • Sinaptik uca hemen ulaşır
uca yavaş ulaşır • Presinaptik uca geri
• Presinaptik uca geri alınamazlar alınabilirler (re-uptake
• Etkilerini çok düşük özelliği)
konsantrasyonlarda oluştururlar • Etkilerini nöropeptidlere göre
• Etkileri uzun sürer daha yüksek konsantrasyon-
larda oluştururlar
• Uzun mesafelere taşınabilirler
• Etkileri daha kısa sürer
• Peptidazlarla parçalanırlar.
91. Nörotrofik faktörler
Nöronun gelişmesini
Farklılaşmasını
Hayatta kalmasını sağlayan nöropeptid
yapısında maddelerdir.
Alzheimer Hastalığı’nda BDNF azalır.
Stres ile BDNF azalır.
Antidepresanlar ilaçlarstres ile olan
değişiklikleri geri döndürür.
92. Kaynaklar
1- Rezaki M, Dalkara T (2003): Davranışın biyokimyasına giriş.
“Psikofarmakoloji”de. Çizgi Tıp Yayınevi, Ankara.
2- Uzbay T (2002): Beyin biyokimyası ve davranış. 38. Ulusal Psikiyatri
Kongresi, 22-27 Ekim, Mares Otel, Marmaris.
3- Yüksel N (2002): Antidepresan ilaçlar. Psikofarmakoloji kursu. 38.
Ulusal Psikiyatri Kongresi, 22-27 Ekim, Mares Otel, Marmaris.
4- Yüksel N (2002): Bunaltı giderici ilaçlar. Psikofarmakoloji kursu. 38.
Ulusal Psikiyatri Kongresi, 22-27 Ekim, Mares Otel, Marmaris.
5- Yüksel N (2003): Bunaltı giderici ilaçlar. Psikofarmakoloji”de. Çizgi
Tıp Yayınevi, Ankara.
6- Yüksel N (1998): Beyin biyokimyası ve davranış.
Psikofarmakoloji”de. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara
7- Stahl SM (2000): Esential Psychopharmacology. Neuroscientific
basis and practical applications. Second edition, Cambridge
University Press.