1. NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM
TS.DS. Võ Th Hàị
Đ n v Thông tin thu c & D c lâm sàngơ ị ố ượ
Khoa D c – BV Tr ng ĐH Y D c Huượ ườ ượ ế
Huế, ngày 13 tháng 01 năm 2017
2. Nhóm carbapenem (CP) g m nh ngồ ữ
thu c gì ?ố
• G m các KSồ β- lactam có vòng β- lactam nh ng khác v iư ớ
penicillin 2 đi m:ở ể C v trí 1 thay S và cóở ị n i đôiố C2ở
và C3.
2
C u hình transấ
không phân h yủ
b i h u h t cácở ầ ế
β-lactamase
3. Có nh ng CP nào ?ữ
Ho t ch tạ ấ Bi t d c g cệ ượ ố Phê duy tệ Bi t d c có t i BV 2017ệ ượ ạ
Imipenem/
Cilastatin
(IMI)
PRIMAXIN 0,5g 1987 phê duy tệ
t i Mạ ỹ
TIENAM 0,5g,
LASTINEM 0,5g
Meropenem
(MERO)
MERREM 0,5
hay 1g
1996 phê
duy t t i Mệ ạ ỹ
MEIUNEM 0,5g,
MERUGOLD 1g
Ertapenem
(ERTE)
INVANZ 1g 2001 phê
duy t t i Mệ ạ ỹ
-
Doripenem
(DORI)
DORIBAX 0,5g 2007 phê
duy t t i Mệ ạ ỹ
-
Tebipenem
(TEBI)
Th nghi mử ệ
LS pha II (t iạ
Nh t)ậ
-
Panipenem
(PANI)
Phê duy t t iệ ạ
Nh t, Trungậ
Qu c và Hànố
Qu cố
-
4. C ch tác d ngơ ế ụC ch tác d ngơ ế ụ
• G n và làm b t ho tắ ấ ạ PBP (penicillin-binding protein)
làm c ch t ng h p thành t bào vi khu nứ ế ổ ợ ế ẩ t/d di tệ
khu nẩ
• M i CP cóỗ ái l c đ c hi uự ặ ệ v i các d i nhóm PBPớ ướ
khác nhau (PBP1a, PBP1b, PBP2, PBP3, PBP4…)
hi u l c kháng khu n c a m i CP khác nhau và khácệ ự ẩ ủ ỗ
v iớ β -lactam khác
• CP không b phân h y b i h u nh t t cị ủ ở ầ ư ấ ả β -lactamase
(bao g m AmpC β-lactamase và ESBL)ồ VK G (-)
kháng v i các beta-lactam khác (vd: Cephalosporinớ
III) v n nh y c m v i CPẫ ạ ả ớ
KS di t khu n, ph r ng nh t trong các beta-lactam: c VK G(+) và G (-), cệ ẩ ổ ộ ấ ả ả
a khí và k khíư ỵ
5. Ph kháng khu n: Gr(+) a khíổ ẩ ư
VK Carbapenem
Staphylococus aureus - c lo i sx penicillinaseả ạ
- Nh y c m methicillinạ ả
S. epidemidis - Nh y c m methicillinạ ả
Streptococcus X
Bacillus spp. X
Listeria X
….
Không tr đ c T c u kháng methicillinị ượ ụ ầ
6. Ph kháng khu n: Gr(-) a khíổ ẩ ư
Carbapenem
Acinetobacter sp. X (tr Ertapenem)ừ
Enterobacter sp. X
Citrobacter sp. X
E. coli X
H. influenzae (c ch ng sx beta-lactamase)ả ủ X
Klebsiella sp. X
Neisseria X
Proteus sp. X
Pseudomonas spp. X (tr Ertapenem)ừ
Providencia spp. X
Salmonella X
Moraxella catarrhalis X
Morganella morganii X
….
7. Ph kháng khu n: k khíổ ẩ ỵ
VK Carbapenem
Bacteroides fragilis X
Clostridium (tr C. difficileừ ) X
Eubacterium X
Fusobacterium X
Peptostreptococcus X
Prevotella X
Peptostreptococcus X
Porphyromonas asaccharolytica X
Lactobacillus X
…
8. D c l c h cượ ự ọ
Hi u qu vi sinh và lâm sàng ph thu c:ệ ả ụ ộ
•%T>MIC: 20% ki m khu n, 40%ề ẩ di t khu n (≥ 50% v i peni, ≥ 70%ệ ẩ ớ
v i cepha)ớ
•Tác d ng h u kháng sinhụ ậ (post-antibiotic effect: PAE) v i G(+), và (-)ớ
(khác v i beta-lactam)ớ
VK N ng đồ ộ PAE
E. coli
P. aerugonisa
4xMIC imipenem 2h
4h
E. coli
P. aerugonisa
Meropenem 4h
5h
S. aureus 2h v i 10xMIC ertapenemớ
2h v i 10xMIC imipenemớ
1,5h
1,3h
KS ph thu c th i gian:ụ ộ ờ kho ng cách gi a các l n dùng ng n hay tiêm truy nả ữ ầ ắ ề
liên t c s t t h nụ ẽ ố ơ dùng li u cao v i kho ng cách gi a các l n xa nhauề ớ ả ữ ầ
9. D c đ ng h cượ ộ ọD c đ ng h cượ ộ ọ
Thông số IMI MERO ERTA
t1/2 (h) 1 1 4
Vd (L/kg) 0,31 0,35 8,2 (1.5)
Th m d ch não t yấ ị ủ Không viêm: 10%
Viêm: 15%
Không viêm: 10%
Viêm: 40%
5%
Th m d ch vào m tấ ị ậ M t: 1%ậ Không t c: 75%ắ
T c: 40%ắ
% g n proteinắ 20 2 92-95
Chuy n hóaể DHP-1/th nậ ph i h pố ợ
v i cilastatinớ
Không b nh h ng b i DHP-1ị ả ưở ở
Đi u ch nh li u khi suy ganề ỉ ề Không c nầ
% bài xu t d i d ng khôngấ ướ ạ
đ i qua th nổ ậ
60-70 70 44
Đi u ch nh li u khi suyề ỉ ề
th nậ
(ClCr (ml/phút)
Có
<70
Có
<50
Có
<30
10. C ch đ khángơ ế ềC ch đ khángơ ế ề
Đ kháng t nhiênề ự
•Enterococcus faecium: ái l c y u v i PBP5ự ế ớ
•MRSA (methicillin-resistant S. aureus): ái l cự
y u v i PBP2aế ớ
Đ kháng t môi tr ngề ừ ườ
•P. aeruginosa: m t ho t tính c a porin (vd:ấ ạ ủ
OprD) + tăng efflux (đ i v i MERO, DORI).ố ớ
•VK G(-): s n xu t carbapenemase (3 nhóm A,ả ấ
B, D)
•Carbapenemase: phân h y t t c penicilin,ủ ấ ả
cephalosporin, carbapenem và aztreonam.
11. T l đ khángỉ ệ ềT l đ khángỉ ệ ề
• Enterobacteria sinh carbapenemase (CRE): 0-1%
• P. aeruginosa: kháng IMI (25%), kháng MERO
(18%), piperaciline-tazobactam (15%),
ceftazidime (19%)
• A. baumannii: kháng IMI (40%), kháng MERO
(35%), piperaciline-tazobactam (57%),
ceftazidime (63%)
12. Ch đ nhỉ ịCh đ nhỉ ị
Thông
số
IMI/CIS MERO ERTA DORI
Ph tácổ
d ngụ
C u khu n G(+)ầ ẩ
> MERO
Tr c khu n G(-)ự ẩ >
IMI
Kém trên P.
aeruginosa,
Acinetobacter,
Enterococcus nh yạ
vancomycin (VSE)
T ng tươ ự
MERO
Ch đ nhỉ ị b ngỔ ụ
Hô h p d iấ ướ
(m c ph i t i BV)ắ ả ạ
Ph khoaụ
Máu
Ni u kbc & bcệ
Da và mô m mề
N i tâm m cộ ạ
b ngỔ ụ
Hô h p d iấ ướ
(m c ph i t i BV)ắ ả ạ
Ph khoaụ
Máu
Ni uệ
Da và mô m mề
N i tâm m cộ ạ
Viêm màng não
b ng bcỔ ụ
VP m c ph i c ngắ ả ộ
đ ngồ
Ph khoaụ
Máu
Ni u bcệ
Da và mô m m bcề
-
b ng bcỔ ụ
VP m cắ
ph i t iả ạ
BV
Ni u bcệ
Dùng khi NK v a – n ng và không đáp ng v i các KS khácừ ặ ứ ớ
13. Viêm màng não c pấ
Đ iố
t ngượ
Tác nhân Fist-line IV Second-line
IV
Đ ng u ng thayườ ố
thế
Ng iườ
bình
th ngườ
(kinh
nghi m)ệ
N. meningitidis
H. influenzae
S. pneumoniae
(Ceftriaxone ho cặ
ceftazidim) ±
vancomycin
Meropenem
ho cặ
Cefotaxim
ho cặ
Ceftizoxime
Chloramphenicol
NK hệ
TKTW
(đ c hi u)ặ ệ
S. aureus
S. epidemidis
MSSA/MSSE:
meropenem
ho cặ
ceftizoxime
MRSA/MRSE:
linezolid
Cefepim
ho cặ
cefotaxim
Vancomycin
Linezolid
Minocyclin ho cặ
linezolid
G(-) đa kháng
P. aeruginosa
Meropenem ±
colistin
Meropenem
± aminosid
MSSA: S. areus nhạy với methicillin
MSSE: S. epidermidis nhạy với methicillin
MRSA: S. areus kháng với methicillin
MRSE: S. epidermidis kháng với methicillin
14. NK huy t do NK ti t ni uế ế ệ
Đ iố
t ngượ
Tác nhân Fist-line IV Second-line
IV
Đ ng u ngườ ố
thay thế
Kinh
nghiệ
m
P. aeruginosa
Enterobacter
Klebsiella
Serratia
Meropenem
ho cặ
ciprofloxacin
ho cặ
levofloxacin
ho cặ
cefepim
Doripenem
ho cặ
piperacillin
ho cặ
aztreonam
ho cặ
amikacin
ho cặ
ciprofloxacin
Levofloxacin
ho cặ
Ciprofloxacin
Đ cặ
hi uệ
Tr c khu n G(-) đaự ẩ
kháng
meropenem
ho cặ
ceftolozan/
tazobactam
Colistin
Enterobacteriaceae
kháng carbapenem
(CRE)
Ceftoazidim/
avibactam
ho cặ
tigecyclin
Colistin
15. Li u l ng – Cách dùngề ượLi u l ng – Cách dùngề ượ
Thông số IMI MERO ERTA DORI
Li u th ngề ườ
dùng/24h
2-3 g 3 1 1,5
S l n/ngàyố ầ 3-4 3-4 1 3-4
Đ ng dùngườ
(phút)
TTM (20-60) - TTM (15-30)
- bolus IV (3-5)
- TTM (30)
- TB (2-4)
TTM (60)
Dung môi
t ng h pươ ợ
NaCl 0,9%
D5%, 10%
NaCl 0,9%
G5%,10%
NCPT, NaCl 0,9%
Không dùng
Dextrose
V dung môi
(ml)
100 50-200
10 (bolus IV)
50
TB: 3,2 ml lidocain
1% hay 2%
Dung dịch: không màu hoặc vàng nhạt là bình thường
16. Y u t cân nh c khi đi u ch nh li uế ố ắ ề ỉ ề
Imi/Cilas Mero Erta
M c đ n ng c aứ ộ ặ ủ
NK
+ + +
Tu i (NL, TE)ổ + + +
Cân n ngặ NL: >70kg
TE: >40kg
- -
ClCr (ml/phút) < 70 <50 <30
Yếu tố cân nhắc khi điều chỉnh liều
17. Đ i t ng đ c bi tố ượ ặ ệĐ i t ng đ c bi tố ượ ặ ệ
Thông số IMI MERO ERTA DORI
Nguy c đ khángơ ề Cao
(P. aeruginosa,
tăng m cắ
MRSA)
Th pấ Th pấ Th pấ
D ng chéo v iị ứ ớ
nhóm
penicillin/beta-
lactam
Th p (1%)ấ dùng CP an toàn cho BN có ti n s d ngề ử ị ứ
penicillin
Nguy c d ngơ ị ứ Th pấ
Ph n có thaiụ ữ C B B
Ph n cho con búụ ữ Qua s a. D ng cho con bú.ữ ừ
18. Tác d ng có h i c a thu cụ ạ ủ ốTác d ng có h i c a thu cụ ạ ủ ố
Thông số IMI MERO ERTA
Nh , t h tẹ ự ế Viêm t i ch , tiêu ch y, rash, nôn, bu n nôn, đau b ng, táo bón,ạ ổ ả ồ ụ
pruritis, đau đ u. D ng đi u tr 1-2%ầ ừ ề ị
Viêm đ iạ
tràng có
màng giả
Th n tr ng kê BN b viêm đ i tràngậ ọ ở ị ạ
N u bế ị tiêu ch yả c n nghi ng BN b Viêm đ i tràng có màng giầ ờ ị ạ ả
do KS (C. difficile)
Co gi tậ Nguy c cao b co gi t (2%)ơ ị ậ
YTNC: ch c năng th n, b nhứ ậ ệ
TKTW tr c đó, NK, đ t qu ,ướ ộ ỵ
ti n s co gi t, li u caoề ử ậ ề
(1g/6h)
Hi mế Th p (0,2%)ấ
X lý: Đi u tr b ng thu c, gi m li u ho c ng ng thu cử ề ị ằ ố ả ề ặ ừ ố
Xét
nghi mệ
tăng thoáng qua men gan: ALAT, ASAT, phosphatase ki m,ề
lactase dehydrogenase
Tăng ure, creatinin huy t thanh (<1%)ế
Tăng ti u c u, tăng BC a oesin (<2%)ể ầ ư
Gi m b ch c uả ạ ầ
trung tính
19. T ng tác thu cươ ố
Thu cố H u quậ ả X lýử
Probenecid Tăng n ng đ CPồ ộ
Ganciclovir Tăng nguy c co gi tơ ậ Không dùng cùng
Valproic Gi m n ng đ c aả ồ ộ ủ
valproic tăng nguy cơ
gây co gi tậ
- Không nên ph i h p (dùng KSố ợ
khác)
-Tăng li u valproicề
-B sung thu c ch ng coổ ố ố
gi t/đ ng kinhậ ộ
Cyclosporin Tăng n ng đ cyclosporinồ ộ
Ertapenem: in vitro không bị chuyển hóa qua CYP P 450 hay P-
glycoprotein không tương tác thuốc liên quan đến các enzyme
20. Tài li u tham kh oệ ả
• Burke et al. (2016). H ng d n đi u tr kháng sinh theo kinhướ ẫ ề ị
nghi m. NXB Khoa h c và k thu t.ệ ọ ỹ ậ
• B nh vi n Ch R y (2016). H ng d n s d ng kháng sinh. NXB Yệ ệ ợ ẫ ướ ẫ ử ụ
h c.ọ
• Pharmacist’s letter (2007). Comparison of carbapenem antibiotics.
• Zhanel et al. (2007). Comparative review of the carbapenems.
Drugs.
• Mouton et al. (2000). Comparative pharmacokinetics of the
carbapenems: clinical implication. Clin Pharmacokinet.
• Kristina et al. (2011). Carbapenems: past, present and future.
Antimicrobial agents and chemotherapy.
• Amerinet (2007). Undated comparison of cabapenem
antimicrobials. PharmAdvisor.
21. New star war: who will win ?New star war: who will win ?
With the help of health care providers (doctors, pharmacists, nurses,) and patients ?With the help of health care providers (doctors, pharmacists, nurses,) and patients ?
Cảm ơn mọi người đã chú ý lắng nghe !
Editor's Notes
Mình là Hà, dược sĩ dược lâm sàng, giảng viên của Trường. Từ tháng 7/2016 mình làm kiêm nhiệm 50% công tác dược lâm sàng tại Khoa Dược BV. Theo kế hoạch, mình sẽ đi mỗi khoa lâm sàng 3 tháng để học hỏi. Khoa Nội TH- nội tiết là khoa đầu tiên mình đi bệnh phòng cùng.
Theo đề xuất và ưu ái của Thầy Hải Thủy, hôm nay mình có bài giới thiệu ngắn về nhóm KS CP
Như mọi người đã biết là nhóm beta-lactam có 4 nhóm chính là: penicillins, cephalosporin, penam và carbapenems. Trong đó nhóm CP có vòng beta-lactam những khác với nhóm penicillin ở 2 điểm là ở vị trí 1 là C thay vì S, và có nối đôi ở C2 và C3.
Ngoài ra về cấu hình không gian, CP khác với peni + cepha ở chỗ CP cấu hình trans, còn peni hay cepha là cấu hình cis. Chính sự khác biệt này đã làm cho CP có đặc tính ưu việt là kháng được hầu hết các beta-lactamase.
Với các nhóm thế R1 khác nhau, sẽ cho các thuốc CP khác nhau
Đây là bảng thống kê các CP. Hiện tại có 4 CP đã được phê duyệt bởi FDA của Mỹ theo thứ tự thời gian là imipenem.cilastatin, Mero, erta và dori.
Và 4 thuốc này cũng có mặt tại VN. Còn các thuốc khác chỉ được dùng ở một số nước hoặc đang trong giai đoạn thử nghiệm, nên trong bài này sẽ chỉ giới thiệu 4 CP đầu tiên là chủ yếu. Dori là thuốc mới nhất được phê duyệt, hiện dữ liệu về thuốc này vẫn còn hạn chế so với các thuốc trước.
- Cơ chế tác dụng cảu CP = betalactam là ….do đó, KS này có tác dụng diệt khuẩn.
Mỗi Cp có ái lực đặc hiệu riêng với …
Như đã nói ở trước, do cấu hình không gian của CP đặc biệt, khác với nhóm peni + cepha nên, CP không bị phân hủy bởi….
Nói tóm lại: CP là nhóm kS diệt khuẩn, …..Và là KS để giành để điều trị các NK nặng, hay đã kháng với các thuốc khác.
Với VK G(-), Cp tác dụng trên chủng tụ cầu vàng…, kể các chủng TCV sinh ..nhưng nó không chỉ có tác dụng trên TCV còn nhạy cảm với methi
Tương tự, tụ cầu ở da S…., CP cũng chỉ nhạy cảm với loại còn nhạy cảm với methicilin
Nó còn tác dụng trên nhiều chủng liên cầu, chủng Bacillus và listeria và nhiều chủng khác
Cp cũng có tác dụng trên rất nhiều VN G(-) từ….
Tuy nhiên, cần lưu ý là Ertapenem lại không có tác dụng trên hai chủng là Acine…và TKMX.
CP cũng có tác dụng trên rất nhiều chủng vi khuẩn kỵ khí…..
Đặc tính dược lực học của nhóm CP có 2 đặc tính chính:
Hiệu quả vi sinh và lâm sàng phụ thuộc vào tỷ lệ % thời gian trong đó nồng độ thuốc trong máu &gt; nồng độ ức chế tối thiểu của VN trong suốt khoảng thời gian giữa 2 lần dùng thuốc. Tức hiệu quả kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (đây cũng là đặc trưng của nhóm bâtaactam), nó đòi hỏi phải duy trì nồng độ thuốc trong máu không cần quá cao, nhưng phải ổn định lâu dài. Khác với nhóm aminosid. Thường tỷ lệ này với peni là 50, capha là 70, nhưng với CP chỉ cần lớn hơn 20% là đã có tác dụng kiềm khuẩn, và 40%: diệt khuẩn.
Đặc tính thứ 2 là tác dụng hậu kháng sinh: tức sau khi KS đã có tác dụng, thì dù sau đó dù nồng độ thuốc xuống thấp hay không còn thì vẫn có tác dụng diệt khuẩn: đặc điểm này giống với nhóm aminosid nhưng lại khác với cá beta-lactam khác.
Trên bác là ví dụ tác dụng hậy KS của một số chủng vi khuẩn, vì dụ nếu đạt nồng độ bằng 4MIC thì imipenam vẫn còn duy trì tác dụng được thêm 2h nữa trên chủng E. coli
KL: Cp là
Réponse conceptuelle
Mantinée de bon sens…
PIH 6 mois.
Réponse conceptuelle
Mantinée de bon sens…
PIH 6 mois.
Réponse conceptuelle
Mantinée de bon sens…
PIH 6 mois.
Về chỉ định của CP thì: vì đầy là KS phổ rất rộng, nên nó được dành để điều trị các NK vừa – nặng và không đáp ứng với KS khác.
Về so sánh phổ tác dụng giữa các CP thì có một số sự khác biệt chính là: Imi …
Về chỉ định: các CP được chỉ định cho NK ở ổ bụng. Riêng có sự khác biệt về chỉ định giữa các CP là ở chỗ vì …nên erta dùng để trị VN mắc phải tại cộng đồng….
Thứ 2 là: chỉ có duy nhất meropenm được chỉ định cho viêm màng não. Các slide tiếp theo sẽ giải thích vì sao lại chỉ có mero …
Ví dụ đây là hướng dẫn điều trị Viêm màng não cấp. Nếu điều trị theo kinh nghiệm, thì first-line là cepha III &gt; Meropenem là KS thuộc CP duy nhất được chọn ở second-line.
Còn khi đã xác định được vi khuẩn gây bệnh: thì nếu là tụ cầu còn nhạy với methicillin thì dùng meropenem…nhwung nếu tụ cầu kháng methicillin thì
Réponse conceptuelle
Mantinée de bon sens…
PIH 6 mois.
Réponse conceptuelle
Mantinée de bon sens…
PIH 6 mois.
Réponse conceptuelle
Mantinée de bon sens…
PIH 6 mois.