Cours donné à l'école de chimie de Rennes en 2015

1. 1
Changement d’échelle
/ Adaptation des voies de synthèse
Christian Diolez
Rennes, 2015 part 3
Principes et Applications aux projets RetD dans
l’industrie pharmaceutique

2. 2
 1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D
Pharmaceutiques
 Missions et objectifs
 2) Hygiène et sécurité
 3) « Synthesis Route Design »
 3.1 4 niveaux de développement
 3.2 Propriété intellectuelle
 3.3 5 parties d’une synthèse
 3.3.1 Produit de départ commerciaux
 3.3.2 Drug Substance
 3.3.3 « APISM »
 3.3.4 Dernières étapes
 Convergence
 Impact des rendements
 3.3.5 Premières étapes
 4) Cas Particulier de l’assymètrie
 Synthèse assymètrique et chiralité
 Résolution et purification
 5) Optimisation
 Simplification procédé
 Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up
 Batch process
 In Process Control et PAT
Plan : Chapitre 3 « Route Design »

3. 3
3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
 Expedient « synthèse recherche »
 Practical « cGMP, Phase I »
 Efficient « Phase II/III »
 Optimum « Commercial Process »
S’inspirer de l’existant Route design
Optimisation fin de synthèse
Synthèse sous cGMP: procédé figé et validé
Ensemble de la synthèse optimisée: coût
ICH Q7
ICH Q7
Q11

4. 4
3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
 Expedient synthèse from « Research »
 Dessinée pour obtenir le maximum de
diversité donc pas forcément la plus
intéressante pour le développement
 Les chimistes de recherche ont en général
explorés plusieurs voies, il conviendra donc
de bien les questionner
 Une analyse critique de la voie proposée
sera effectuée (cf diapo suivante)

5. 5
3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
 Principaux éléments qui obligeront à
redessiner une voie de synthèse
 Hygiène/Sécurité
 Intermédiaire allergisant…
 Brevets bloquants
 Intermédiaires non cristallisés,
 Schéma de synthèse non-rationnel
 Trop d’étapes de protection-déprotection, chimie non
développable…
 Cost of goods
 synthèse trop longue, matières premières trop chères…
Rappel: SELECT (diapo 13)

6. 6
Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638
Chem. Rev. 2006, 3016
N
S
O
N
OH
:
Antipsychotic de Zeneca
OHC
NH
O
N
F

7. 7Chem. Rev. 2006, 3016
N
S
O
N
OH
OHCNH
O
O
N
O N
N
OH
F
N
F
N
S
N
OH
:
1) BH3-pyr
2) HCl
3) LDA, THF
4) NaSEt
5) tBuOOH; (-)-DET
Ti(OiPr)4
Schéma recherche (expedient)
Schéma apparait rationnel, nombre d’étapes.
Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638

8. 8
3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 Synthèse Expedient « Research »
Practical « cGMP, Phase I »
Efficient « Phase II/III »
Optimum « Commercial Process »
Le passage d’un niveau de développement à un autre se fait par
un travail d’optimisation (chapitre 5) qui utilise au maximum de
l’automatisme pour une meilleure productivité:
- Réacteurs en parallèle
- Plan d’expérience
Pour limiter les aléas du scale-up et un investissement lourd de
remise en cause de la voie de synthèse, la synthèse de recherche est
retenue moyennant l’utilisation de réacteurs en verre jusqu’à 100 L.
(permettant de couvrir jusqu’à la phase I), assoçiés à des rotavapors
de 20L. (AstraZeneca)

9. 9
3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
Exemple de stratégie (AstraZeneca) qui
consiste à développer au strict minimum
la synthèse afin de développer au plus vite.
On notera que la sécurité et les
risques de dérive sont les seuls points pris en
compte.
“No work was driven by cost”
Objectif: 1 kg pour clinique en 6 mois.
OPRD 2003 p 53-57

10. 10
3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 En parallèle de cette démarche orientée « supply »,
un autre groupe prendra en charge la refonte de la
voie de synthèse si jugée indispensable.
 La voie de synthèse doit être revue le plus tôt
possible et figée le plus vite possible pour éviter de
développer des stades qui ne seraient plus
empruntés ultérieurement.

11. 11
3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 Exemple Ropinirole de GSK
CO2H
NO2
NO2
CN
NO2
NPr2
O
NO2
NPr2
NO2
NPr2
COCO2
H
N
H
NPr2
O
1) BH3
2) HCl
3) KCN
4) H2SO4
5) SOCl2
6) NHPr2
7) BH3
8) KOEt / (EtOCO)2
9) H2O2/NaOH
10) Pd/C
Synthèse
expedient
from Research
Chem. Rev. 2006, 3017
N
H
NPr2
O
N
H
OH
O
N
H
OCOPh
O
ClO
OCOPh
NO2
1) PhCOCl/ZnCl2
2) Oxydation
3) -CH2NO2 4) FeCl3/AcCl
5) Hydrolyse
6) H2/Pd
7) TosCl
8) HNPr2
Synthèse
Efficient
(8 stades au lieu de 10
et matières premières
plus économiques)

12. 12
3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
 Exemple Ropinirole de GSK
 L’investissement dans un développement poussé des étapes
de la première synthèse aurait été perdu
Chem. Rev. 2006, 3017
Autre exemple: Synthèse du Candoxatril de Pfizer

13. 13
3.2 Synthesis Route Design / IP
 IP (propriété Intellectuelle)
 Idéalement: Route choisie doit être libre
d’exploitation
 Même mieux, est-ce qu’une route
brevetable peut-être envisagée?
 Polymorphe
 Sels
 Intermédiaires clés
Ref 1 Chapitre 15
Activité stratégique: Le développement peut participer
à la prolongation de la protection industrielle

14. 14
3.2 Synthesis Route Design / IP
 Exemple
Chem. Rev. 2006, 3014
N
Br
MeO
OMe
N
H
O
N
NH2
N
NH2
Remoxipride
Astra
L-(+)-tartaric acid
Voie de synthèse utilisée par la
recherche médicinale
Résolution brevetée par un tiers

15. 15
3.2 Synthesis Route Design / IP
 En début de développement, et à usage interne à
l’entreprise, des lots peuvent être fabriqués par
une voie brevetée par un tiers
 On vérifiera ensuite si une voie libre peut-être
ouverte (voir est-ce que les brevets sont
maintenus par paiement des droits) ou si on devra
négocier l’utilisation d’un brevet.

16. 16
3.2 Synthesis Route Design / IP
 Exemple
Chem. Rev. 2006, 3014
N
Br
MeO
OMe
N
H
O
N
NH2
N
NH2
N
H
COOH N
NH2
O
Remoxipride
Astra
L-(+)-tartaric acid
Red-Al
Développement d’une voie de synthèse libre
(Retour Chapitre Asym.)

17. 17
3.2 Synthesis Route Design / IP
 Chercher à passer par des intermédiaires nouveaux qui
pourront être brevetés (dans l’exemple précédent, c’est le
procédé de résolution qui est breveté et non l’intermédiaire
= protection médiocre)
 Déposer les brevets de procédés le plus tard possible et
préférer la revendication d’intermédiaires nouveaux ou de
caractéristiques nouvelles de la molécule à du brevet de
procédé.
 La rentabilité du développement pharmaceutique repose sur
l’IP de la molécule (ce n’est pas la peine de développer un
générique), mais aussi sur l’IP des datas cliniques (10 ans).

18. 18
3.2 Synthesis Route Design / IP
 Logigramme
Chem. Rev. 2006, 3013
Recherche
Bibliographie
Existence d’antériorité
Route, procédé
ou intermédiaires
oui non Développer la voie
choisie
Antériorité = Brevet
Est-ce que les droits
sont payés à jour
et sur
quels pays
oui
Détermine liberté
d’exploitation
et possibilités d’être géné
Par nouveau brevet
Design une
nouvelle voie
Avis département
Brevet et possibilité
license
Analyse décision
1) Expiration prochaine
2) Encore en application
non
non
oui
1)
2)
Nouveau projet
en développement

19. 19
3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis
Commercial
Raw material
APISM API or DS
Number of steps : 8 in average*
cGMP part
3 steps minimum
Caracterisation
Salt
Polymorphisme
Spécifications
Sourcing
(DWCP, Scifinder,
Négoce…)
Guideline Q7A:
Stabilité
Pureté
Constitutif
Need to focalized development on last steps:
- cGMP (validation, spécifications…)
- Impact cost
- API definition early
1
234
5
* Org. Biomol. Chem. 2006, p 2337

20. 20
 Au tout début, le développement chimique
doit s’attacher à sélectionner la voie de
synthèse « expedient » mais surtout veiller à
ce que l’API soit bien caractérisé:
 Obtenu par une cristallisation purifiante
 Sels ou base ou acide libre sélectionné (Forme)
 Critères : pureté, cristallinité, hygroscopicité, solubilité,
stabilité
 Définir les « Critical quality attributes » (CQAs)
API or DS
Forme (sels..)
Polymorphe
Spécifications
3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS
1

21. 21
 Remarque:
 Les « DS » peuvent être classées en 3
catégories
 Petites molécules cristallisées
 Grosses molécules (peptides, nucléotides..), en
général obtenues par lyophilisation
 Produits biologiques
API or DS
Sel
Polymorphe
Spécifications
3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS
1

22. 22
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
Pour les « petites molécules » cristallisées
 4 procédés classiques d’obtention de sursaturation:
 Addition Antisolvant
 Chaud-froid (cf slide suivant)
 Evaporation (concentration)
 Reaction avec cristallisation concomitante du produit (le
moins idéal, vérifier si recristallisation possible).
 Indispensable de prévoir une étape de filtration dans
la cristallisation finale (ou « speck free filtration »
pour éliminer les particules, filtre 1µ)
 Donc obligation de passer en solution

23. 23
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
Pour les « petites molécules » cristallisées
 Solvant et solubilité
 « Black’s rule »
 Solubilité augmente exponentiellement avec la
température: en moyenne double tous les 20°C
 Par calcul un rendement de 87 % est attendu
pour un delta de 60°C (entre la température de
dissolution et la température de filtration) pour
une cristallisation directe « chaud-froid »
 En résumé: procédé efficace et le plus simple à
développer (reproductibilité du point
d’amorçage, contrôle polymorphe, taille cristaux,
qualité..)
Astra Zeneca in OPRD 2006 p 241, 2010 p 661 et 2009 p 1315.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
20 40 60 80
g
T°C

24. 24
 Utiliser des solvants Classe 3 ICH
 Classe 2 possible
 Classe 4 à proscrire, pas assez connu
 Vérifier sur les premiers lots si les
teneurs respectent le guideline ICH sur
solvants résiduels, sinon retravailler la
cristallisation.
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
Part Green Chem: solvants

25. 25
 Le meilleur solvant pour la cristallisation finale doit:
 Etre inerte chimiquement
 Etre très bon solvant à chaud et mauvais à froid
 Etre meilleur solvant pour les impuretés
 Avoir un point d’ébullition assez élevé (recyclage)
 Favoriser la croissance cristalline
 Ne pas donner de solvate
 S’éliminer facilement par séchage
 Peu toxique, ininflammable, biodégradable
 Pas cher….
Screening pour se donner le maximum de choix
et donc le meilleur compromis
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)

26. 26
 Screening de solvants de classe 3
 Utilisation du procédé simple de cristallisation par
chaud-froid
 Détermination du volume minimum nécessaire à
obtention dissolution à reflux
 Sélection solvant où recristallisation a eu lieu en
refroidissant et rendement/qualité (HPLC, Polymorphisme
XRPD, Solvatation GC ou RMN)
 On obtient en complément: Information sur utilité du
procédé par concentration (cristallisation et qualité
correcte mais rendement faible) et information sur
antisolvant (dissolution très difficile)
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)

27. 27
 Screening de solvants de classe 3
 On réalisera ensuite une étude de stabilité
dans les solvants retenus (4h à reflux)
 Et si on retient un procédé par addition
d’antisolvant, celui-ci sera de préférence
additionné après retour à température
ambiante (cristallisation contrôlée).
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)

28. 28
3.3.2 Procédé de cristallisation
 Suivi de la cristallisation par
turbidimètrie
Reproduction from Avantium (Crystals16)
Screening des solvants et
détermination de la zone
de sursaturation

29. 29
3.3.2 Procédé de cristallisation
 Suivi de la cristallisation par Granulomètrie
laser
Reproduction from Avantium

30. 30
3.3.2 Procédé de cristallisation
 Objectif
Reproduction from Avantium

31. 31
3.3.2 Procédé de cristallisation et traitement de la
poudre
 Sieving (tamisage)
 De « présentation » en général sur tamis de 3 mm
 En formulation: classiquement tamis de 0.5 mm

32. 32
3.3.2 Procédé de cristallisation
 Exemple avec antisolvant
N
H
O
COOH
OH F
BMS-270394
OPRD 2002, 6, 632
Dissout dans AcOEt 3 vol. à 50°C (filtration)
+ Heptane 3 vol. (filtré)
Amorçe, cristallise et refroidit avant essorage.
Rdt: 84 % Qualité: 99,6 % et ee 98,4 %

33. 33
3.3.2 Procédé de cristallisation
 Exemple avec chaud-froid
OPRD 2004, 8, 192
N
FF
N
H
N
N
H
O
N
O
Cl
F
Merck
Dissout à reflux dans 30 Vol. EtOH absolu
Filtre
Refroidit (amorçe/seed à 60°C) jusqu’à 20°
Rdt: 91 %

34. 34
3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final
Les teneurs en solvant résiduels seront liés aux conditions de cristallisation mais
aussi aux conditions d’isolement (centrifugeuse, filtre-sécheur Ghedu..) et aux
conditions de séchage (étuve ventilée, sous vide, température, hygrométrie..).
Protection des
manipulateurs et
de l’API

35. 35
3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final

36. 36
3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
Commercial
Raw material
APISM API or DS
Nombre d’étapes : 7 à 8 en moyenne
cGMP part
3 étapes minimum
Sel
Polymorphe
Spécifications
Conditions
cristallisation
finale
Sourcing
(DWCP, Scifinder,
Négoce…)
Spécifications
Impuretés
Guideline Q7A:
Stabilité
Pureté
Constitutif
Rappel
du schéma global
3
Exemple AG035029

37. 37
3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
• Ils doivent être sélectionnés à au moins 3 étapes
de la fin de synthèse
• Ils sont tous les éléments constitutifs de la DS
• Ils doivent être bien caractérisés (RMN, chiralité..)
• Choisir des intermédiaires cristallisés (reprocessing)
• Ils doivent être stables, et avoir des spécifications.
• Le dossier ne décrira la synthèse qu’à partir des APISM
• Les conditions cGMP ne s’appliqueront que sur les étapes
qui se trouvent entre les APISM et la DS.

38. 3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
• 2 textes réglementaires sont à respecter:
•ICH Q7A et ICH Q11
Décision tree du CEFIC
interprétation du Q7A

39. 39
3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
• L’intérêt sera notamment:
- la possibilité d’optimiser/changer les premiers stades
de la synthèse le plus tard possible et éventuellement
même après la commercialisation, sans contraintes de
dossier
- outsourcer en Chine/Inde
Commercial
Raw material
APISM API or DS
Dossier
Ex: Candoxatril
Ex: Sertraline

40. 40
3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis
Commercial
Raw material
APISM API or DS
Sourcing
(DWCP, Scifinder,
Négoce…)

41. 41
3.3.1 Strategie de synthèse : Partie commercial raw
material
Commercial
Raw material
Sourcing
(DWCP, Scifinder,
Négoce…)
 Doit être pas cher et disponible
 Nécessité de remonter la chaine jusqu’à
l’origine (le plus souvent Chine ou Inde)
 Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid (diapo suivante)
 Doit être disponible
 2 sources sûres (à visiter…)
N
H CO2
H

42. 42
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
Sourcing
(DWCP, Scifinder,
Négoce…)
 Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid
N
H CO2
H
Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca
Seebach en 1990 : acid commercialement disponible
provenant de l’hydrolysat de protéine végétale.
AstraZeneca développe un produit à partir de cet acide
et découvre que disponibilité limitée à quelques grammes
Découvre un stock de 75 kg provenant de plus de 100 tonnes
de molasse. Mais plus rien après.
Développement à partir de produits de départ en amont repris

43. 43
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
 Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid
N
H CO2
H
N
H CO2H
O O Br
Br COOBn
NH2
Br COOH
NH2
COOH
CH3
S
COOHNH2
OH
COOHTsNH
Br
TsNH COOEt
N
H
O
OH
N
H
O
Br
Resolution
1) Br2 / P
2) BnOH
1) (Ph)2CHNH2
2) Pd/C H2
NaOH
Br2
TsCl
BrCH2COOH
Citric acid
NaH/DMF
Na NH3
EtOH / HBr
Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca
Nombreuses matières
premières possibles

44. 44
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
O
N
O
N
N
CO2H
AG035029
La méthode rétrosynthètique
(Corey), aboutit à une exponentielle
de produits de départ.
Il conviendra de les choisir
judicieusement car leur choix
impliquera / fixera les dernières étapes

45. 45
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
O
N
O
N
N
CO2H
AG035029
En tenant compte de la focalisation
sur les 3 dernières étapes, on fixera
assez tôt l’APISM et du même coup
on se limitera en
commercial raw material
d’où la nécessité d’un choix judicieux
APISM

46. 46
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
O
N
O
N
N
CO2H
AG035029
Une fois fixé
L’APISM, sa voie de préparation
sera surveiller surtout pour en
contrôler le profil d’impuretés
APISM

47. 47
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
Projet Lilly (Duloxetine)
Au moins 3 voies d’accès
à leur APISM, donc impuretés
potentielles différentes
Nécessite validation des fournisseurs
en cours de dév

48. 48
3.3 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
Idéalement: Les véritables
matières premières
commerciales doivent
être disponible à un prix
bas, chez plusieurs
producteurs et en
quantité
Les voies de synthèse doivent être
remontées jusqu’à elles

49. 49
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
Exemples d’impuretés provenant
des matières premières commerciales
O
F F
N
N
GBR 12909
2 HCl
OPRD 2002 6 621
O
F
N
N
2 HCl
Impureté directement liée
à la présence dans la matière
première du dérivé monofluorée

50. 50
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
On devra fixer une spécification pour la
matière première commerciale (ex: < 1 % en monofluoré)
Cl
F F
OPRD 2002 6 621
Le niveau de cette spécification
sera basée sur les résultats du développement
(réalisation de la synthèse avec x % d’impureté
au départ et niveau atteint au niveau de l’API)
Et s’approvisionner en différents lots idéalement
chez plusieurs fournisseurs

51. 51
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
Exemples d’impuretés provenant
des matières premières commerciales
OPRD 2003 7 896
Impurity present in the
butyric anhydrid
F
O
O
O
Cl
O
O
Glaxo
F
O
O
O
Cl
O
O

52. 52
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material
Exemples d’impuretés provenant
des matières premières commerciales
OPRD 2004 8 593
Impureté directement liée
à la présence d’isomère dans
l’acide de départ
Eli Lilly
S
N
O
H CO2Et
N
O
H CO2Et
S

53. 53
3.3.1 Strategie de synthèse
Commercial
Raw material Résumé:
Ils conditionnent la voie de synthèse de l’APISM, peuvent être
le ou les APISM eux-mêmes si synthèse courte
- Disponibilité
- Coût
- Qualité
- Profil d’impuretés
- Présence de stabilisant
- Niveau de qualité requis
Idéalement: valider le procédé sur au moins
deux qualités/deux fournisseurs

54. 54
3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »
• Stades à optimiser le plus tard possible
- Impact moins la qualité finale de l’API
- Ne sont pas dans le dossier donc validation plus « light »
- Sont susceptibles d’être changés si la voie est changée
- Quand est-t-il de leurs impacts sur le rendement global
de la synthèse?
Commercial
Raw material
APISM API or DS

55. 55
3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »
• Exemple: synthèse de 6 Stades
- Est-ce qu’il vaut mieux une suite de rendements de:
100 % pour les 5 premiers stades puis 20 % ?
20 % pour le premier stade puis 100 % pour les 5 autres?
Commercial
Raw material
APISM API or DS

56. 56
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
 Synthèse en 6 étapes
 Une étape à rendement limité (20 %)
20 % 100 % 2 kg
20 %100 % 2 kg
10 kg
10 kg
Somme des masses = 20 kg
Somme des masses = 60 kg
Optimiser les dernières étapes
prioritairement
100 % 100 % 100 % 100 %
100 % 100 % 100 % 100 %

57. 57
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
 Synthèse en 7 étapes
 Première étape à rendement limité (17 %)
Ex:
OPRD 2003 p 58 AstraZeneca
O OO O OO
Br
Br2
HNO3
“Synthèse expedient”
Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable
en début de synthèse et en début de développement,
à partir du moment où le produit est facilement isolé

58. 58
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
OPRD 2003 p 58 AstraZeneca
O OO O OO
Br
Br2
HNO3
“Synthèse expedient”
Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable
en début de synthèse et en début de développement
Le rendement limité incite à réaliser un plan d’expérience afin de vérifier
la reproductibilité de la qualité:
Pas d’impact
(voir partie DoE)
Paramètre Niveau
bas
Niveau
haut
Température 50 65
Eq Brome 0,75 0,95
Vitesse intro brome 10 60
Vol. HNO3 15 20
Temps de réaction (min.) 30 240

59. 59
3.3.4 Premières étapes de synthèse
En résumé
Elles ne seront travaillées qu’au minimum en cours de développement
Dans le but:
- 1) qu’elles ne soient pas un frein au « supply »
- 2) qu’elles soient d’un coût acceptable notamment dans
leurs contributions au calcul des « Costs of goods »
- 3) qu’elles soient sûres
- 4) qu’elles soient en amont d’un intermédiaire (APISM ou autres)
cristallisé, stable et de profil d’impureté contrôlé
Leurs impacts sur la qualité de l’API est contrôlé par les specs de/des
APISM.

60. 60
 Synthèse en 7 étapes
 Convergente versus linéaire
80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %
1 kg
1 kg
80 % 80 % 80 %
80 % 80 % 80 %
80 %
Somme des masses = ….. kg
Somme des masses = …. kg
3.3.4 Impact Rendement et Convergence

61. 61
 Synthèse en 7 étapes
 Convergente versus linéaire
80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %
1 kg
1 kg
80 % 80 % 80 %
80 % 80 % 80 %
80 %
Chercher des synthèses convergentes
(de plus 2 équipes en parallèle possible, delai)
4,8 kg
Somme des masses = 19,8 kg
2,4 kg
2,4 kg
Somme des masses = 15,4 kg
3.3.4 Impact Rendement et Convergence

62. 62
 Synthèse en 7 étapes
 Rendement moyen à 80 % versus 95 %
80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %
1 kg
95 %95 % 95 % 95 % 95 % 95 %95 % 1 kg
4,8 kg
1,4 kg
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
On est vraiment satisfait en développement que
Lorqu’on atteint les 90-95 % avec work-up simple

63. 63
 Rendement moyen
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
Rdt
Coût/temps
de développement
50 %
60 %
70 %
80 %
Asymptote:
Les derniers % seront
chers à gagner
Savoir s’arrêter
“Le mieux est l’ennemi
du bien”

64. 64
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
 Lots recherche, formulation, tox., cGMP
 Chaque changement de procédé sur ces stades peut
impacter l’API (Change Control, cf diapo suivante)
 Ils devront être optimisés rapidement, idéalement
pour le lot de Phase I.
Définissent avec les Specs des « APISM »
le profil d’impuretés.
Rappel : qualité des lots au cours du développement

65. 65
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
 Quels départements sont impactés par un
changement de procédé de l’API?
Change Control
 Quels départements sont impactés par un
changement de procédé de l’API?
 La Formulation: est-ce que le nouvel API se comporte
comme précédemment?
 Les affaires réglementaires: est-ce qu’il faut changer le
dossier?
 La sécurité: est-ce que les modifications de procédé ont un
impact sur les mesures réalisées jusque là?
 Le développement analytique: méthodes à changer
(recherche nouveau solvant…) à revalider?, stabilité..
 La clinique/Tox: est-ce que le nouveau API peut-être
administré sans risque nouveau (biodisp, impuretés)?

66. 66
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
 La dernière étape: la cristallisation
 Déjà vu: obtention de l’API ou DS
 Entre l’APISM et la DS
 Au minimum 3 étapes
 Toutes ces étapes seront à figer le plus tôt possible (en
commençant par la cristallisation et la forme)
 Contrôle (SELECT)
 In Process Control
 PAT (T°C, pH, Pouvoir oxydant, IR, …)
 Fin de réaction (CCM, HPLC..)
 Fin de séchage
 Qualité des intermédiaires (Spécifications)
 Fourchette de rendement, T°C…
Constituants
du plan de validation

67. 67
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
(intérêt illustré notamment dans chapitres asymètrie et chimie verte)
Spécifications en métaux de plus en plus strictes
Impact Stratégie de synthèse:
Mettre ce type de chimie le plus tôt possible
Elements Oral (ppm) Parenteral (ppm)
Pd, Pt, Ir, Rh, Ru, Os 5 0,5
Mo, V, Ni, Cu 10 1,0
Cu, Mn 15 1,5
Zn, Fe 20 2

68. 68
Exemple : Chimie organométallique
 Voir aussi Chapitre synthèse asymètrique
 Méthathèse des oléfines (RCM: Ring Closure Methathesis)
 Alkylation d’alcène
 Macrocyclisation réductrice
 Couplage de Suzuki / Heck
R' R'
( )
n
( )
n
Ru, Mo..
R
O
O
R
R
R
R' R'
( )
n
( )
n
Ti, Sm..
X
Y
R R
R'
R'
+
Pd
Formation
Liaison C-C R R
R'
E
R'Zr
EX

69. 69
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
Cl
Br
F
N
NH
B
O
O
N Cl
F
N
NH
N Cl
F
N
N
N
OH
+
Pd(Cl)2(PPh3)2
Toluéne
Suzuki-Miyaura
Eisai Co.
E2040
Adv. Synth. Catal. 2004 346 889-900 (l’article contient tous les traitements possibles pour éliminer les métaux)
2000-3000 ppm < 5 ppm
La séquence inverse (introduction de la chaine ethyl-alcool)
avant le couplage (synthèse plus convergente)
ne permet pas d’atteindre ce taux de Pd

70. 70
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
CF3
O
N
O
N
H
H
H
COOH
COOH
HOOC
OH
N
O
N
H
H
Br
boc
CF3
O
B(OH)2
1) Pd(PPh3)4
2) MSA (déprotect)
3) Traitement Charbon
4) salification par
diphenylacetic acid
Pd < 50 ppm
5) NaOH
6) Citric acid/EtOH/nHeptane
OPRD 2007 p 985
BMS
ee 100 %; 99,55 % pur
14 ppm Pd
Noter choix du sel (citrate), et taux Pd reste trop élevé malgrès
la séquence de réactions.