AKUT DVT TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇ SEÇENEKLERİMİZ New orally active anticoagulants for DVT treatment

1. AKUT DVT TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇ
SEÇENEKLERİMİZ
Doç. Dr. M. Tuğrul GÖNCÜ
Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve
Araştırma Hastanesi KDC Kliniği

3. Venöz Tromboemboli’de
Standart Antikoagulan Tedavi
 Antikoagulan (AKG) tedavi venöz tromboembolizm (VTE)
tedavisinin temel taşıdır
 2012 ACCP kılavuzunda akut semptomatik DVT’de önerilen AKG
tedavi;
Kearon et al. Chest 2012

4. Antikoagulan ilaçların Gelişimi

6. NEDEN YENİ İLAÇLARA İHTİYAÇ VAR
Günümüzde VTE de uygulanan standart
antikoagulan tedavi oldukça efektiftir.
Bu tedavi ile, tedavinin ilk 6-12 ayında
tekrarlayıcı tromboembolik olay insidansı
%25 ten %3’e düşürülebilmektedir.
Kearon et al. Chest 2012

7. Günümüzde VTE tedavisinde
antikoagülasyon ile ilgili başlıca sorunlar
UFH1/LMWH1
 Parenteral uygulama
zorunluluğu
 Takip ve doz ayarlaması
gerekli
 Heparine bağlı trombositopeni
(HIT) riski
 Laboratuar Moniterizasyonu
gerekli (platelet sayımı)
 Osteoporosis
 Heparin Rezistansı önemli bir
sorun
VKA (Vitamin K Antagonistleri)
 Etki başlama /geçme süresi Uzun
 Birçok ilaç ve gıda etkileşimi
 Antikoagülan etkilerinin tahmin
edilememesi (genetik varyasyon)
 Kanama riski ( Asyalılarda İCH riski ↑)
 Antifosfolipld sendromu gibi bazı
durumlarda etkisiz
 İnvaziv işlemlerin idaresinde
güçlük
 Tedavi altında iken sürekli advers
olay korkusu
 Dar terapötik aralık,
 Terapotik aralığın korunması açısından
sürekli moniterizasyon gerekli
Terapötik aralık dahilinde tutmak zor
1. Hirsh J et al. Chest 2008; 2. Ansell J et al. Chest 2008

8. İdeal Antikoagulan Özellikleri
 Oral kullanılabilmeli, öngörülebilir farmakoloji sunmalı
 Etkisi hizlı başlayıp çabuk sonlanmalı
 Terapotik aralığı geniş olmalıdır.
 Tahmin edilen terapotik etki sabit olmalı veya doz ile alakalı olmalıdır.
 Yiyecek veya ilaç-ilaç etkileşimleri olmamalı
 Sabit dozlarda kullanılabilmeli
 Monitörizasyon gerektirmemeli (ancak istendiğinde etkisi ölçülebilmeli)
 Renal veya hepatik hastalık varlığında farmako-kinetikleri iyi bir şekilde
tanımlanmış olmalı
 Etkisi kolaylıkla geri döndürülebilmeli
 Cost effektivesi iyi olmalı

9. Yeni Antikoagulan ilaçlar ve Etki Yerleri
Fibrin
XII
VIIVIII
IX
XI
Fibrinojen
II
V
DOKU FAKTÖRÜ
X Direk FXa İnh. “
Apixaban,Rivaroxaban Edoxaban”
‘xaban’
AT
Direk Trombin Inh.
“Ximalagatran, Dabigatran”
‘gatran’
Warfarin
İndirek Xa İnh.
Fondaparinux
Idraparinux
Idrabiataparinux
‘parinux’

10. PARENTERAL
İNDİREK FXa İNHİBİTÖRLERİ
Fondaparinuks
Idraparinuks
Idrabiotaparinuks

11. İndirekt Faktör Xa inhibitörleri
Idraparinuks
• Fondaparinuks benzeri sentetik bir pentasakkarid (Ultra-
LMWH)
• Antirombin üzerinden FXa yı indirek olarak inhibe eder.
• Yarılanma ömrü (80 saat) Haftada bir kez sc uygulanır .
• VTE tedavisinde;
– DVT de standart tedavi kadar etkili,
– PE tedavisinde ise standart tedavi kadar etkili değil
• Warfarinle kıyaslandığında
– Yüksek kanama oranı (ICH).
– Antidotu Yok
Bousser MG, et al. (January 2008). " Lancet 371 (9609): 315–21.
Buller HR, l. (September 2007). N. Engl. J. Med. 357 (11): 1094–104.

12. Idrabiotaparinuks
• İdraparinuks un biyotinlenmiş derivesidir.
• İdraparinuksla kıyaslandığında
– DVT tedavisinde çok daha az kişi üzerinde denenmiş
ancak idraparinuks kadar etkili bulunmuş
– Intravenöz avidin kullanılarak Antikoagualan aktivitesi
hızlı bir şekilde geri döndürülebilir.

13. VTE Tedavisinde Kullanılan Yeni
İlaçların İlk Lansman Tarihleri
R i v a r o x a b a n

14. VTE tedavisinde faz III çalışmalar
Çalışma adı Tasarım
Başlangıç
tedavisi
(DMAH/
fondaparinux)
Tedavi süresi
(ay)
Uzun
dönem
tedavi rejimi
Aktif
komparatör
Rivaroksaban
EINSTEIN DVT Açık etiketli Hayır 3, 6 veya 12 od DMAH/VKA
EINSTEIN PE Açık etiketli Hayır 3, 6 veya 12 od DMAH/VKA
EINSTEIN EXT Çift kör Hayır 6 veya 12 od Plasebo
Dabigatran
RE-COVER Çift kör Evet 6 bid Warfarin
RE-COVER II Çift kör Evet 6 bid Warfarin
RE-MEDY Çift kör Hayır 18 bid Warfarin
RE-SONATE Çift kör Hayır 6 bid Plasebo
Apiksaban
AMPLIFY Çift kör Hayır 6 bid DMAH/Warfarin
AMPLIFY-EXT Çift kör Hayır 12 bid Plasebo
Edoksaban
Hokusai-VTE Çift kör Evet 12 od# Heparin/Warfarin
#30 mg'lık iki tablet.

15. Yeni Oral Antikoagulan İlaçların Kabul edilen
Klinik Kullanım Endikasyonları;

16. DİREK TROMBİN
İNHİBİTÖRLERİ

17.  Dabigatran Etexilate
• Klinikte kullanılan ilk oral direkt trombin inhibitörü
‘Ximalagatran’, hastaların %6’sında karaciğer toksisitesi
nedeni ile 2006 yılında kullanımdan kalkmasından sonra
• 2008 yılında AB pazarına ikinci bir oral DTI olarak giren
dabigatran günümüzde VTE proflaksisinde 75 den fazla
ülkede onay almış.
• 2010 yılında FDA tarafından non valvuler atrial
fibrilasyonu olan hastalarda strok preventasyonu için
onay verilmiştir
Direkt Oral Trombin Inhibitörleri

18. DABIGATRAN ETEXILATE
• Serbest ve bağlı trombini direkt olarak inhibe eder
• Bir prodrog Oral alım sonrası hızla karaciğerde
dabigatrana çevrilerek etki eder
• Yarılanma ömrü 12-17 saat
• Atılımın yaklaşık 80%’ i böbreklerden
• Renal Yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalı.
• Quinine/quinidine ve verapamil ile ilaç etkileşimi var

19. Tüm çalışmalar değerlendirildiğinde;10.000 in üzerinde hastada Dabigatranla VTE
proflaksisi uygulanmıştır.
• Bu çalışmalarda;
• VTE ve VTE ile ilişkili ölümü engellemede;
• Dabigatran, 40 mg/gün dozdaki Enoxaparin’le eşdeğer düzeyde etkili
• Günde 2 x 30 mg/gün verilen Enoxaparine göre ise daha az etkili
• Majör kanama açısından
• İki ilaç arasında belirgin fark bulunamamış
1-Makaryus JN, Lau JF. Advances in the medical management of venous thromboembolism. Endovascular Today 2013 july
2- RE-SONATE trial (N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709)
3-RE-MEDY trial (N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709)
10

20. AKUT VTE TEDAVİSİNDE DABİGATRAN
RE-COVER I ve RE-COVER II ÇALIŞMALARI
1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;
2. 2. Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, et al. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2011
6 aylık tedavi dönemi
N=2564
Parenteral
antikoagülan
1. Gün 6. Gün
VKA hedef INR 2.5 (INR aralık 2.0–3.0)
N=2589
Dabigatran 2x150 mg/gün
R
Akut Semptomatik
VTE (DVT / PE)
RE-COVER1
Akut Semptomatik
VTE (DVT / PE)
RE-COVER II2
 Primer etkinlik sonucu:1,2 randomizasyonu takiben 6 ay içinde rekürren
semptomatik VTE (DVT ve PE) ve VTE ile ilişkili ölüm
 Primer güvenirlik sonucu:1,2 Majör kanama veya majör olmayıp klinik açıdan
anlamlı kanama
6. Gün

21. RE-COVER: çalışma sonuçları
Olaylar
Dabigatran (N=1274)
Warfarin
(N=1265) HR
(%95 GA)
n (%) n (%)
Semptomatik VTE
veya VTE ilişkili
ölüm*
30 (2.4) 27 (2.1)
Risk farkı=%0.4;
(–0.8 ila 1.5)
benzer etkinlik için p<0.001
Rekürren VTE
veya ilişkili ölüm#
34 (2.7) 32 (2.5)
1.05
(0.65–1.70)
Majör kanama 20 (1.6) 24 (1.9)
0.82
(0.45–1.48)**
Herhangi bir
kanama
205 (16.1) 277 (21.9)
0.71
(0.59–0.85)
1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009
*Çalışma dönemi sırasında; #çalışma dönemi artı 30 günlük takip sırasında

22. RE-COVER: advers olaylar
*İnsidansı en az %3 olan advers olaylar gösterilmektedir
Olay Dabigatran Warfarin p-değeri
Çift plasebolu
faz (N=1226)
Total tedavi
dönemi (N=1273)
Çift plasebolu
faz (N=1214)
Total tedavi
dönemi (N=1266)
Herhangi bir tipte, n (%) 770 (62.8) 844 (66.3) 792 (65.2) 856 (67.6) 0.51
Ciddi olay, n (%) 147 (12.0) 165 (13.0) 133 (11.0) 150 (11.8) 0.43
Çalışma ilacının kesilmesine neden
olan
olay, n (%)
97 (7.9) 115 (9.0) 79 (6.5) 86 (6.8) 0.05
Başağrısı, n (%)* 60 (4.9) 79 (6.2) 64 (5.3) 88 (7.0) 0.50
Ekstremite ağrısı, n (%)* 59 (4.8) 64 (5.0) 69 (5.7) 71 (5.6) 0.57
Bulantı, n (%)* 43 (3.5) 49 (3.8) 43 (3.5) 58 (4.6) 0.41
Diyare, n (%)* 46 (3.8) 57 (4.5) 34 (2.8) 38 (3.0) 0.06
Nazofarenjit, n (%)* 47 (3.8) 50 (3.9) 53 (4.4) 54 (4.3) 0.74
Dispne, n (%)* 33 (2.7) 41 (3.2) 47 (3.9) 53 (4.2) 0.24
Sırt ağrısı, n (%)* 42 (3.4) 46 (3.6) 44 (3.6) 50 (3.9) 0.73
Artralji, n (%)* 45 (3.7) 48 (3.8) 30 (2.5) 33 (2.6) 0.12
Periferik ödem, n (%)* 41 (3.3) 43 (3.4) 45 (3.7) 48 (3.8) 0.65
Dispepsi, n (%)* 36 (2.9) 39 (3.1) 7 (0.6) 9 (0.7) <0.001
Herhangi bir kardiyovasküler olay, n
(%)
4 (0.3) 5 (0.4) 3 (0.2) 3 (0.2) 0.73
Miyokard enfarktüsü, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3) 2 (0.2) 2 (0.2) 0.69
AST >3 ×ULN, n/N (%) 33/,204 (2.7) 38/1220 (3.1) 20/1188 (1.7) 25/1199 (2.1) 0.14
ALT >3 ×ULN, n/N (%) 35/1204 (2.9) 42/1220 (3.4) 42/1188 (3.5) 46/1199 (3.8) 0.68
ALT >3 ×ULN artı bilirubin >2× ULN,
n/N (%)
2/1195 (0.2) 2/1055 (0.2) 4/1182 (0.3) 4/1106 (0.4) 0.69
1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009

23. Dabigatran: RE-MEDY ÇALIŞMASI
(UZATILMIŞ VTE)
 Primer etkinlik sonucu: rekürren semptomatik VTE
(DVT ve PE) ve VTE ile ilişkili ölüm
Schulmann S, Kearon C. et al, N Engl J Med 2013;368:709-18
N=2867
VKA hedefi INR 2.5 (aralık 2.0-3.0)
Dabigatran eteksilat 150 mg bidVTE (3-12 aylık
antikogülasyon
dan sonra)
R
Standart tedavi
Dabigatran
1. Gün
36 aya varan tedavi dönemi

24. RE-MEDY: çalışma sonuçları
Olaylar
Dabigatran
(N=1430)
Warfarin
(N=1426) HR
(%95 GA)
n (%) n (%)
Rekürren VTE
veya ilişkili
ölüm
26 (1.8) 18 (1.3)
1.44 (0.78–2.64)
benzer etkinlik için p=0.03
Majör kanama 13 (0.9) 25 (1.8)
0.52
(0.27–1.01)
Herhangi bir
kanama
277 (19) 373 (26)
0.71 **
(0.61–0.83)
Akut koroner
sendromlar
13 (0.9) 3 (0.2) p=0.02
Schulmann S, Kearon C. et al, N Engl J Med 2013;368:709-18
p=0.02

25. Dabigatran – YAN ETKİLER
– >75 yaş
– Renal disfonksiyon,
– Düşük vücut ağırlığı
– Geçirilmiş GİS kanaması
RE-LY çalışmasında MI;
Dabigatran 89 hasta % 0.74 vs
Warfarin 63 hasta %0.53; P=0.048
7 çalışmada 30.514 hastanın meta-analizi;
Dabigatran vs Warfarine göre kalp krizi veya ACS oluşturmakta
.
kanama riski
MI veya ACS Riski?
Dispepsi
Uchino K, Hernandez AV.Arch Intern Med. 2012 Mar 12; 172(5):397-402. Epub 2012 Jan 9.

26. Direk Faktör Xa İNHİBİTÖRLERİ
Pıhtı oluşumu
Başlangıç
Yayılma = trombin
üretim fazı
Trombin
Fibrinojen Fibrin
Protrombin
X IX
IXa
IIa
TF VIIa
İnaktif faktör
Aktif faktör
Transformasyon
Kataliz
Va
Xa
Rivaroksaban
Apiksaban
Edoksaban
vs
Protrombinaz
kompleksi
Uyarlandığı kaynak: Kubitza D, Haas S. Expert Opin Investig Drugs 2006
II
TF: doku faktörü
Platelet ve
FV, VIII, XI
Aktivasyonu

27. Direk Faktör Xa İNHİBİTÖRLERİ
– FXa molekülünün aktif bölgesiyle etkileşirler ko-faktör gerektirmezler
– Plazmadaki serbest FXa,
– Protrombinaz kompleksi içindeki FXa,
– Pıhtıyı penetre edip fibrine bağlı FXa'yı inhibe edebilirler. (AT‘ e bağlı dolaylı
inhibitörlerden farklı olarak ) (örn. heparinler) bunu yapamaz)
Serbest
FXa
Direk
FXa inhibitöleri
Fibrine bağlı
FXa
Prothrombinaz
Kompleksi
içindeki
Fxa

28. Rivaroksaban
Rivaroxaban® – rivaroxaban
N N
O
N
H
O
S
Cl
O
O
O

29. R i v a r o k s a b a n
• Üzerinde en fazla araştırma yapılan ilk direk oral selektif
FXa inhibitörüdür.
• Absorbsiyonu hızlı, bioyararlanımı %80,
• İlaç ve yiyeceklerle etkileşimi çok az
• Pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 3 saat.
• Yarılanma ömrü 5- 9 saattir.
• Hızlı etkili olduğundan, tedavi başlangıcında parenteral
antikoagülan kullanmaya gerek yok.

30. RİVAROKSABAN METABOLİZMA VE
ATILIMI
%33
Renal
İnaktif olarak
%66
Metabolik
Degradasyon
%33
Renal
Değişmeden
%33
Hepatobilier
Eliminasyon

31. • Böbrek yetmezliği
– Hafif (CrCl 50–80 ml/dak) böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması
gerekmez
– CrCl < 15 ml/dak olan hastalarda önerilmemektedir.
• Karaciğer yetmezliği
– Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında ve diğer
hepatik hastalıkların izlendiği hastalarda doz ayarlaması
gerekmez
– Child Pugh B ile C izlenen siroz hastaları dahil olmak üzere
koagülopati ve klinik bulgu veren kanama riskiyle ilişkili hepatik
hastalık izlenen hastalarda kontrendikedir

32. VTE PROFLAKSİSİNDE;
Faz III RECORD çalışma programı ile ortopedik cerrahi uygulanan 14.000 hastada
araştırılmış,
Bu çalışmalarda;10mg/gün dozunda verilen Rivaroksaban;
• VTE yi önlemede Enoxaparin’den daha üstün bulunmuş
• Major kanamaya daha az neden olmuştur.
14
T. GÖNCÜ

33. T. GÖNCÜ

35. Rivaroksaban EINSTEIN faz III: çalışma
tasarımları
1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
2. The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012
2x15 mg
Akut DVT
N=3449
Rivaroksaban
1. Gün 21. Gün
En az 5 gün süreyle enoksaparin 1.0 mg/kg bid, ardından
≤ 48 saat içinde başlanan VKA, hedef INR aralığı 2.0-3.0 olmak üzere
Akut PE
EINSTEIN DVT1 ve EINSTEIN PE2 (benzer etkililik çalışmaları)
3, 6 veya 12 aylık tedavi dönemi
20 mg/gün
N=4833
Rivaroksaban
R
Tedavininkesilmesinin
ardından30günlük
gözlem
6-12 aylık
rivaroksaban ya
da VKA
tedavilerini
tamamlamış olan
DVT veya PE
Rivaroksaban 20 mg od
Plasebo
1. Gün
N=1197
EINSTEIN Uzatma1 (üstünlük çalışması)
6 veya 12 aylık tedavi dönemi
R
Tedavininkesilmesinin
ardından30günlük
gözlem
 Primer etkinlik sonucu: : Tedavi sırasında VTE rekürrensi veya VTE ilişkili
ölüm.
 Temel güvenirlliik sonucu: Majör ya da majör olmayıp klinik açıdan anlamlı
kanama

36. Risk altındaki gönüllü sayısı
Rivaroksaban 1731 1668 1648 1621 1424 1412 1220 400 369 363 345 309 266
Enoksaparin/
VKA
1718 1616 1581 1553 1368 1358 1186 380 362 337 325 297 264
EINSTEIN DVT: Primer etkinlik sonucuKümülatifolayoranı(%)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Rivaroksaban (n=1731)
Standart tedavi
Enoksaparin/VKA (N=1718)
Olaya kadar geçen süre (gün)
HR=0.68; p<0.001 (benzer etkililik)
RRR=%32
0
1.0
2.0
3.0
4.0
RR, rölatif risk
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
%3
%2.1

37. Risk altındaki gönüllü sayısı
Rivaroksaban
1718 1585 1538 1382 1317 1297 715 355 338 304 278 265 140
Enoksaparin/
VKA
1711 1554 1503 1340 1263 1238 619 338 321 287 268 249 118
EINSTEIN DVT: temel güvenlilik sonucu analizi
(majör ve majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanamanın birleşimi)
Olaya kadar geçen süre (gün)
Enoksaparin/VKA (N=1711)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
0
Kümülatifolayoranı(%)
2
4
6
8
10
12
14
Rivaroksaban (n=1718)
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
HR. 0.97 (0.76–1.22) p=0.77

38. Net Klinik Fayda
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0Birinciletkililiksonlanımnoktasıve
majörkanamainsidansı
RRR
%33
1.The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
RRR:Rölatif risk azalması
%4.2
Enoksaparin/
VKA
%2.9
Rivaroksaban

39. EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE'ye ilişkin
birleştirilmiş analiz: Primer etkinlik sonucu
Risk altındaki hasta sayısı
Rivaroksaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938
Enoksaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939
0.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.0
Rivaroksaban
N=4150
Enoksaparin/VKA
N=4131
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Olaya kadar geçen süre (gün)
Kümülatifolayoranı(%)
HR=0.89; p benzer etkinlik <0.0001
Terapötik aralıkta geçen ortalama süre = %61.7
ITT popülasyonu
Buller HR, for the EINSTEIN Investigators. ASH, Aralık 2012
Rivaroksaban primer etkinlik sonuçları bakımından yaş, ağırlık, cinsiyet veya renal
fonksiyondan bağımsız şekilde standart tedaviye benzer etkinlik sergilemektedir

40. EINSTEIN Uzatma
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, olay güdümlü (n=30), üstünlük
çalışması
Rivaroksaban 20 mg/gün
Plasebo
N=1197
30günlükgözlem
dönemi
EINSTEIN VTE
programında 6
veya 12 aylık
rivaroksaban
veya VKA
tedavisi
görmüş
R
6 veya 12 aylık tedavi dönemi
1. Gün
EINSTEIN VTE
programı dışında
6 veya 12 aylık
VKA tedavisini
~%53
~ %47
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
VTE reküresinde %82 RRR (HR=0.18; p<0.001
Düşük majör kanama insidansı (%0.7; p=0.11; NNH yaklaşık
139)
Majör olmayıp klinik açıdan anlamlı olan kanama bakımından
orta dereceli artış (%5.4 ve %1.2; p<0.01)

41. APİ KSABAN

42. A P İ K S A B A N
• Oral, selektif direk FXa inhibitörü
• Absorbsiyonu uzun süreli olmakla birlikte nispeten kısa
yarılanma ömrü nedeni ile günde 2 doz halinde
kullanılmaktadır.
• Primer olarak fekal yolla elimine edilir.
– Diğer OAKG lara kıyasla renal klirensi en az olan (%25) ilaçtır.
T. GÖNCÜHe et al., ASH, 2006, Lassen, et al ASH, 2006

43. • VTE PROFLAKSİSİ
• Tüm çalışmalar göz önüne alındığında, 11.000 kişi de Diz ve Kalça cerrahisinde
Apiksabanla VTE proflaksisi uygulanmış
• Bu çalışmalarda;
• Apixaban vs Enoxaparin 40 mg/gün, benzer düzeyde etkili
• Apiksaban vs Enoxaparin 2x30mg/gün daha az etkili
• Kanama oranı açısından Enoxaparine göre farklılık saptanmamış.
11

44. Apiksaban: AMPLIFY : Çalışma
tasarımı
Çift kör Parallel grup, 6ay süreli noniferiority çalışması
Agnelli G, Buller, HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med.
July 2013
Tedavi dönemi: 6 ay
2x10mg/gün
N=2691
Apiksaban
1. Gün 7. Gün
En az 5 gün süreyle enoksaparin (1.0 mg/kg) bid,
+Warfarin (hedef INR 2.0-3.0)
2x5mg/gün
Apiksaban
R
AKUT
DVT - PE
n=5395
N=2704
Primer etkinlik Sonucu: Tedavi sırasında VTE rekürrensi veya VTE ilişkili ölüm
Temel Güvenirlik sonucu: Major kanama veya klinik olarak önemli kanama

45. AMPLIFY: çalışma sonuçları
Olaylar
Apiksaban (N=2691)
Enoksaparin/VKA
(N=2704) HR
(%95 GA)
n (%) n (%)
Rekürren VTE veya
ilişkili ölüm
59 (2.3) 71 (2.7)
RR=%0.84;
(–0.6 ila 1.18)
benzer etkinlik için
p<0.001
Majör kanama 15 (0.6) 49 (1.8)
0.31
(0.17–0.55)
Üstünlük için
p<0.001
Herhangi bir
kanama
115 (4.3) 261 (9.7)
0.44
(0.36–0.55)
Üstünlük için
p<0.001
Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med July 2013
AMPLIFY: çalışma sonucu
Akut VTE tedavisinde tek başına verilen apiksaban;
• Geleneksel tedavi kadar etkilidir ve geleneksel tedaviye göre
belirgin olarak daha az kanama oluşturmaktadır.

46. Apiksaban: AMPLIFY-EXT
 Primer etkinlik sonucu: çalışma tedavisi sırasında VTE rekürrensi veya
ölüm
 Sekonder sonuç: çalışma sırasında gerçekleşen kanama
Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med online Dec 2012
1. Gün
N=2,486
DVT veya PE
nedeni ile AKG
tedavi uygulanmış
hastalar
Plasebo
12 ay süreyle apiksaban 2.5 mg bid
12 ay süreyle apiksaban plasebo bid
Apiksaban
12 ay süreyle apiksaban 5 mg bid
12 aylık tedavi dönemi
R

47. AMPLIFY-EXT: çalışma sonuçları
Olaylar
Apiksaban
2.5 mg
(n:840)
Apiksaban
5 mg
(n:813)
Plasebo
(n:829)
Apiksaban 2.5
mg vs. 5 mg
RR(%95 GA)
n (%) n (%) n (%)
Rekürren VTE
veya ölüm
32 (3.8) 34 (4.2) 96 (11.6) NA
Majör kanama 2 (0.2) 1 (0.1) 4 (0.5)
1.93
(0.18–2.25)
Majör ve majör
olmayan klinik
açıdan anlamlı
kanama
27 (3.2) 35 (4.3) 22 (2.7)
0.74
(0.46–1.22)
Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med online Dec 2012
AMPLIFY-EXT: çalışma sonucu
Apiksaban ile uzatılmış antikoagulasyon;
Kanama riskini artırmadan Rekurren VTE gelişim riskini,
plaseboya göre anlamlı olarak azaltır (p<0.001).

48. G e l i ş m e A ş a m a s ı n d a k i D i ğ e r
A n t i k o a g u l a n A j a n l a r
• EDOXABAN Direk FXa inhibitörü
– Japonya’da alt ekstremite cerrahisinden sonra VTE proflaksisinde
onay almış.
– AF li hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi açısından
‘ENGAGE AF’ çalışması ile araştırılmakta.
• Betrixaban ve Otamixaban
– Henüz geliştirilme aşamasındaki FXa inhibitörleri 60-61.
– Bu iki ajanın VTE proflaksisi ve tedavisindeki kullanımı henüz
bilinmiyor.

49. Edoksaban: Hokusai-VTE çalışması
 Primer etkinlik sonucu: randomizasyondan itibaren 12 ay içinde
rekürren semptomatik VTE (DVT, ölümcül olmayan ve ölümcül PE)
 Primer güvenirlilik sonucu: Majör kanama veya majör olmayıp klinik
açıdan anlamlı olan kanama
The Hokusai-VTE Investigators N Engl J Med 2013; 369:1406-1415October 10, 2013
DMAH/UFH
(en az 5 gün)
DMAH/UFH (en az 5 gün)+ warfarin (INR 2.0–3.0),
1. Gün
Standart Tedavi
Akut
Semptomatik
DVT ve/veya PE
R
3-12 aylık tedavi dönemi
EdoksabanN=4291
Randomize, çiftkör noninferiority çalışması
• Primer etkinlik açısından;
o Warfarin ile eşdeğer etkinlik göstermekte (P<0.001 for noninferiority).
• Majör kanama ve majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanama oranı;
•
 Warfarine göre anlamlı olarak daha az(P=0.004 for superiority).
o Her iki grupta görülen Advers olay oranı; benzer.
60 mg veya 30 mg/od (Cr/Cl=30-50 veya ≤ 60 kg)

50. -OLUMLU ÖZELLİKLER-
 Yeni oral antikoagülanlar; akut VTE tedavisi ve sekonder
korumayı basitleştirmekte ve fayda-risk oranını
iyileştirmektedir.
 Bu ilaçlarla ilgili en dikkat çekici özellikler
 Oral kullanılabilmeleri nedeni ile kullanımlarının kolay ve hasta
uyumunun iyi olması
 Rutin laboratuvar takibinin gerekmemesi
 Minimal ilaç ve yiyecek etkileşimi
 VKA ile kıyaslandığında etkilerinin hızlı başlayıp hızlı geçmesi
 Kabul edilebilir güvenirlilik profilleri

51. -PROBLEMLER-
• Over doz veya aşırı kanama gibi acil durumlarda ilaç seviyesinin ve
aktivitesinin monitorize edilememesi.
– Dabigatran verilen hastalarda ‘Ecarin Clotting Time’
– Rivaroxaban ve apixaban verilen hastalarda anti-faktör Xa tayinleri,
neoplastinle çalışılan PT yararlı olabilir
• Antidotlarının olmaması
• Pahalı olmaları nedeni ile cost effektivitesi?
• Bu ilaçların yarı ömrü kısa olduğu için bir doz bile atlanmamalı.
• Hemen hepsi kısmen böbrek yolu ile elimine edildiklerinden Renal
yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmektedir.
• 18 yaş altı çocuklarda, hamilelerdeki etkinlikleri bilinmemekte
• Kanser hastalarında yeterli çalışmaları yok

52. 78 yaşında erkek hasta, 4 hafta önce kalça kırığı nedeni
ile cerrahi uygulanmış, DVT
Bu hastayı elimizdeki mevcut yeni antikoagulanlarla nasıl tedavi
edebiliriz

53. HOKUSAI
Edoksaban Tek İlaç
EINSTEIN DVT/PE;
Rivaroksaban Tek İlaç
AMPLIFY
Apiksaban Tek İlaç
RE-COVER; Dabigatran
LMWH ile ön tedavi Dabigatran 2x150 mg
Edoksaban 1x60 mg
Rivaroksaban 2x15mg (3 hafta) sonra 1x20 mg
Apiksaban 2x10mg (1 hafta) sonra 2x5mg
LMWH*
LMWH*
1.gün
1.gün
Geleneksel VTE Tedavisi
2li Antikoagulan VKA
LMWH*
1.gün En az 3 ay
En az 3 ay
T E K İ L A Ç Y A K L A Ş I M I
S W I T C H I N G ( ) T E D A V İ S İ
AKUT DVT DE TEDAVİ SEÇENEKLERİ
En az 3 ay

54. - Ö Z E T L E -
Heparin Vitamin K antagonisti
Heparin Dabigatran/Edoksaban
Rivaroksaban/Apiksaban

55. 2012 ACCP KLAVUZU NE DİYOR

56. 2012 ACCP KLAVUZU NE DİYOR
Treatment of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to being
less burdensome to patients, may prove to be associated with better
clinical outcomes than VKA and LMWH therapy. When these
guidelines were being prepared (October 2011), postmarketing studies
of safety were not available. Given the paucity of currently available
data and that new data are rapidly emerging, we give a weak
recommendation in favor of VKA and LMWH therapy over dabigatran
and rivaroxaban, and we have not made any recommendations in favor
of one of the new agents over the other.

57. TEŞEKKÜRLER
T. GÖNCÜ

59. T. GÖNCÜ

60. DVT ve PE'nin Uzun Süreli Tedavisi
 Kanser olmayan ve DVT gelişen hastaların uzun süreli (7 gün–3 ay)
tedavisi için ACCP, DMAH yerine VKA tedavisinin kullanılmasını
önermektedir. Kanser olmayan ve DVT gelişen, ancak VKA tedavisi
almayan hastalar için ACCP, dabigatran veya rivaroksaban yerine DMAH
kullanılmasını önermektedir.
 Kanser olan ve DVT gelişen hastalarda da benzer bir yaklaşım
kullanılmaktadır. VKA tedavisi yerine DMAH önerilmektedir. DMAH
tedavisi almayan hastalara ilişkin öneri dabigatran veya rivaroksaban
yerine bir VKA'dır.
1. VKA
2. DMAH
3. Yeni OAK'ler
1. DMAH
2. VKA
3. Yeni OAK'ler
Kearon et al. Chest 2012

61. Rekürren VTE'lerin önlenmesi
Semptomatik VTE gelişen 2994 hastanın yer aldığı 8 çalışmaya 1
ilişkin meta analizde farklı sürelerle uygulanan VKA tedavileri karşılaştırılmıştır.
VTE rekürrensi
bakımından >5 kat daha
düşük risk
Uzatılmış tedavi uygulanan hastalarda
VTE izlenen birçok hastada, majör kanama riski rekürrens riskinden fazla
olabileceğinden, VKA'larla yapılan sekonder koruma 6 aydan fazla
uzatılmamaktadır.
kanama komplikasyonları
bakımından 3 kat yüksek
risk izlenmiştir.
1. Hutten BA, Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000

62. Daha yüksek
hasta uyumu
İyileştirilmiş etkinlik
ve güvenlirlilik
Hastanın günlük
yaşamı üzerinde
daha az etki
Daha iyi
yaşam kalitesi
Daha az
laboratuvar
yoğunluğu
İdari maliyetlerde
azalma
Gıda ve ilaç
etkileşimleri daha az
 Basitleştirilmiş kullanım şekli
 Rutin laboratuvar moniterizasyonu gerek duymama
 Sabit dozlarda kullanılabilme
1. Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009; 2. Shantsila E, Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008; 3. Mueck W et al.
Clin Pharmacokinet 2008; 4. Mueck W et al. Thromb Haemost 2008; 5. Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007
Yeni Antikoagülanların
Vaat Ettikleri

63. Dosing recommendations
• For VTE prophylaxis, rivaroxaban can be given at 10 mg
daily for approximately 12 days following knee surgery
and 25 days following hip replacement surgery.
• The drug was recently granted FDA approval for the
treatment of acute VTE at 15 mg twice daily for 3 weeks
followed by 20 mg daily for the remain-der of the
treatment period7
• güvenirlilik ve etkinlikle ilgili yeterli veri bulunmadığından,
rivaroksabanın 18 yaşından küçük çocuklarda kullanımı
önerilmemektedir

64. • Böbrek yetmezliği
– Hafif (CrCl 50–80 ml/dak) böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması
gerekmez
– Orta derecede (CrCl 30–49 ml/dak) böbrek yetmezliği: hastalar ilk 3
hafta süreyle 15 mg bid ardından 15 mg od ile tedavi edilmelidir
– Ciddi (CrCl 15–29 ml/dak) böbrek yetmezliği: hastalar ilk 3 hafta süreyle
15 mg bid ardından 15 mg od ile tedavi edilmelidir ve rivaroksaban bu
hastalarda dikkatli kullanılmalıdır
– CrCl < 15 ml/dak olan hastalarda önerilmemektedir.
• Karaciğer yetmezliği
– Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında ve diğer hepatik
hastalıkların izlendiği hastalarda doz ayarlaması gerekmez
– Child Pugh B ile C izlenen siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati
ve klinik bulgu veren kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık izlenen
hastalarda kontrendikedir