1. State of the Art Αντιμετώπιση πλακώδους καρκίνου οισοφάγου
και η θέση της Ακτινοθεραπείας
Ξενοφών Βακάλης
Ακτινοθεραπευτής Ογκολόγος
2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
• 18.000 νέες περιπτώσεις στις Η.Π.Α. κάθε χρόνο
• Τρείς έως τέσσερις φορές συχνότερο στους άνδρες
σε σχέση με τις γυναίκες
• Έβδομη συχνότερη αιτία θανάτου οφειλόμενη σε
καρκίνο στους άνδρες
3. ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ
Πριν το 1980 το SCC οισοφάγου ήταν ο
πιο συχνός τύπος και σχετιζόταν με
κατάχρηση αλκοόλ και καπνού. Μόνο
15% των περιπτώσεων ήταν αδενοCa.
Προσφάτως το αδενοCa σχετιζόμενο με
οισοφάγο Barrett αποτελεί την πλέον συχνή
μορφή σε μεσήλικους λευκούς με ΓΟΠ.
Το 1994 το 60% όλων των καρκίνων
του οισοφάγου ήταν αδενοCa
Brown LM et al,J Natl Cancer Inst, 2008
4. Καρκίνος του οισοφάγου – Tο πρόβλημα
• 50% των ασθενών έχουν προχωρημένη νόσο κατά τη
διάγνωση
• Μόνο το 25% θα υποβληθεί σε επέμβαση με οριστική
θεραπεία (χωρίς μακροσκοπική υπολειμματική νόσο)
• 5 ετής επιβίωση σπανίως > 30%
15. ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
• Squamous cell carcinoma -- more radiosensitive
• Preoperative radiation versus surgery alone
– no improved survival in long-term randomized trials
• Post-op radiation versus surgery alone
– no improved survival, but higher stricture rate
– improved local recurrence rates in node negative mid- to upper-
third SCCs
AKU
ΑΚΘ
είτε προεγχειρητικά είτε μετεγχειρητικά
δεν αυξάνει την επιβίωση
17. ΝΕΟ-ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
Study (year) Patients Chemotherapy pCR (%) Median
Survival (mo)
5-year
Survival (%)
P value
Roth (1988) C + S 19
S 20
Neo: C,Vin, Bleo
Adjuvant: C, Vin
NA 9
9
NA
NA
NS
Nygaard (1992) C + S 50
S 41
C, Bleo NA 8
8
3-y 3
9
NS
Ancona (2001) C + S 47
S 47
CF X 2 or 3 13% 25
24
34
22
NS
Schlag (1992) C + S 22
S 24
CF X 3 NA 10
10
NA NS
INT 0113 (1998) C + S 213
S 227
Neo CF X 3
Adj CF X 2
2.5% 14.9
16.1
2 y 35
37
NS
MRC (2002) C + S 400
S 402
CF X 2 4% 16.8
13.3
2 y 43
34
P = 0.004
18. ΝΕΟ-ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ
• 11 Randomized trials involving 2051 patients
• Clinical relevance based on median survival and 1 to 5
year survival
- Pooled response rate to chemotherapy was about 36%
with 3% pCR
- No difference in survival at 1 and 2 years
- Survival advantage starts at 3 years and reaches
statistical significance at 5 years
Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD001556
19. META-ANALYSIS OF
PREOP CHEMOTHERAPY
(Thirion et al, ASCO 2007)
no significant benefit for chemotherapy among patients with SCC
● benefit for those with adenocarcinoma
Prep Chemo: Overall survival improvement with a HR of
0.87 (p = 0.0033)
Translates into 4.3% improvement in OS at 5 yrs
eight randomized trials
20.
21. RATIONALE OF PRE-OP CHEMORT
Downstage the disease:- Enhances resectability
Drugs enhances radiosensitivity
Reduced dissemination of tumor cells during surgery :- Hence
reduces distant metastasis
Remove microscopic persistant disease
22.
23. Surgery alone Vs Combined modality therapy. Phase III
study (CALGB 9781)
Randomize
N=65
adenoCa = 77%,
SCC = 23%
Surgery
N=26
Trimodality Therapy
N=30
Median survival:1.79 years
5year survival: 16%
Median survival:4.48
years
5year survival: 39%
J. Tepper, J Clin Oncol 26:1086-1092. 2008
Conclusion
The results from this trial reflect a long-term
survival advantage with the use of
chemoradiotherapy followed by surgery in
the treatment of esophageal cancer, and
support trimodality therapy as a standard of
care for patients with this disease.
25. Sequential vs Concurrent chemoRT
No survival benefit of sequential chemoRT in SCC
hazard ratio for mortality 0・90 [0・72–1・03]; p=0・18)
similar to SCC treated with neoadj chemo
Concurrent chemoRT had sig benefit for both
histological types
hazard ratios 0・76 and 0・75 for SCC and adeno, respectively
26.
27.
28. Improved 3-year survival
Reduced local-regional cancer recurrence.
Higher rate of complete (R0) resection.
Pathological complete response in 20-30% patients
Survival benefit was most pronounced when CT+RT were given
concurrently instead of sequentially
Compared with surgery alone,
neoadjuvant chemoradiation and surgery
30. Οριστική Σύγχρονη Χημειοακτινοθεραπεία
Τυχαιοποιημένη μελέτη σε ανεγχείρητο καρκίνο
Ακτινοθεραπεία vs. Χημειοακτινοθεραπεία
N = 121 ΧΜΘ-ΑΚΘ
50Gy + ΧΜΘ
(n=61)
ΑΚΘ
64 Gy
(n=60)
Non-randomised
CRT
(n=69)
• RTOG 8501
Philadelphia
– 1986-1990
– T1-3N0-1M0
– Πλακώδες (80%)
– Άνω/μέσο τριτημόριο: 70%
– Επιβίωση
– Ενδιάμεση ανάλυση:
πλεονέκτημα επιβίωσης Χ/Θ-
Α/Θ (12.5 v 8.9 μήνες,
p<0.001).
– Διακόπηκε.
– 5 yr OS 26% v 0%
(Herskovic et al 1992)
31. Herskovic et al., NEJM, 2001
Definitive Chemoradiation
SCCA– RTOG 85-01 – CRT vs RT alone
46% Locoregional Failure
7% Site of Recurrence Not Known
Definitive CRT
32. Ακτινοθεραπεία vs. Χημειοακτινοθεραπεία
RTOG 85-01 (Herskovic et al 1992)
• 46% των ασθενών, που υποβλήθηκαν σε ΧΜΘ-ΑΚΘ παρουσίασαν
υποτροπή/παραμονή της νόσου στον οισοφάγο στους 12 μήνες
• 44% των ασθενών παρουσίασαν σοβαρή τοξικότητα και 20%
απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές-αιματολογικές κυρίως (vs. 25% &
3% με ΑΚΘ)
• Μόνο το 50% των ασθενών ολοκλήρωσαν και τους 4 κύκλους
χημειοθεραπείας
36. Μπορεί κλιμάκωση της δόσης της Ακτινοθεραπείας σε συνδυασμό με
Χημειοθεραπεία να βελτιώσει το αποτέλεσμα;
ΟΧΙ ?
Κλιμάκωση της δόσης > 50,4 Gy δεν βελτιώνει τον τοπικό έλεγχο και
την επιβίωση, ενώ παράλληλα αυξάνει και την τοξικότητα όταν
συνδυάζεται με Χημειοθεραπεία
42. Bedenne et al., JCO, 2007
dCRT vs CRTPlanned Eso
Squam Responders– FFCD 9102
1.63 HR Locoregional Relapse
CRT Alone (p=0.03)
6 month mortality
16% Sur vs. 6% CRT
In patients with locally advanced thoracic
esophageal cancers, especially
epidermoid, who respond to
chemoradiation, there is no benefit for the
addition of surgery after chemoradiation
compared with the continuation of
additional chemoradiation.
49. Post-operative RT+/- Chemotherapy
Data is primarily from Asia and Europe
Most randomized trials have looked at Surgery + RT vs.
Surgery alone
No randomized trial has compared post-operative
concurrent chemoRT to either chemotherapy or RT alone
50. Randomized Trials
Teniere et al Surg Gynecol Obstet. Aug 1991; 173(2): 123-30 (France)
S+ RT vs. S
Fok et al Surgery. Feb 1993; 113(2) 138-47 (Hong Kong)
S + RT vs. S
Xiao et al The Annals of Thoracic Surgery Feb 2003; 75(2): 331-336 (China)
LN + S+ RT vs. S
Macdonald et al NEJM. Sept 2001; 345:725-730 (USA)
GE junction S + CRT vs. S
55. Current methods to determine complete (clinical) response are
inadequate to predict which patients might not require surgery in
addition to chemoradiation
• Endoscopic U/S or MRI -- accuracy inadequate in determining local and regional
tumor
• PET, CT -- can’t detect regional nodes well
• Histologic response -- not avail. without resection
• Future: biologic serum markers ?
Εκτίμηση απάντησης στη θεραπεία με εισαγωγική ή οριστική
Χημειο-Ακτινοθεραπεία
63. The use of PET/CT in treatment planning for esophageal cancer
appears to provide clinically meaningful data with a significant impact
on target definition when compared with CT alone
T. S. Hong et al. I.J.R.O.B.P., 72,5;1612–1618, 2008
PET/CT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ
64.
65. Initial RT Fields
according to the primary site
・Cervical esophagus (Ce)
Bilateral neck and subcarinal LNs
(Short T-shaped Field)
・ Upper (Ut) and middle (Mt) esophagus
Bilateral neck and whole mediastinal LNs
(T-shaped Field)
・Lower esophagus (Lt)
Whole mediastinal LNs and perigastric LNs
(I-shaped Field)
66. • 4 cm proximal and distal and 1 cm lateral beyond the GTV delineated by CT scan
and/or endoscopy (EUS is preferable).
• A minimum of 1 cm and a maximum of 2 cm around the CTV.
CTV
PTV
67.
68. •In patients treated with 3D-CRT for esophageal SCC, the omission of elective
nodal irradiation was not associated with a significant amount of failure in
lymph node regions not included in the planning target volume.
•Local failure and distant metastases remained the predominant problems.
•A longitudinal margin of 3 cm from the GTV to the CTV1 is probably enough
69. Esophageal gross tumor volume (GTV) motion due to respiration.
(a, c) Full expiration with the GTV (in red) at its most superior point.
(b, d) Full inspiration with the GTV at its most inferior point.
B.P. Yaremko et al. I.J.R.O.B.P.,70:1,;45–153, 2008
ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΕΣ ΚΙΝΗΣΕΙΣ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ
4D-CT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Conclusions:
Primary esophagus tumor motion was
evaluated with 4D CT. According to the
results of this study, when 4D CT is not
available, a radial margin of 0.8 cm and
axial margin of ±1.8 cm would provide
tumor motion coverage for 95% of the
cases in our study population.
75. Bραχυθεραπεία
• Ως μονοθεραπεία
– χρήσιμη μέθοδος παρηγορικής θεραπείας
– καλύτερη σε σύγκριση με τοποθέτηση stent (SIREC trial)
• Σε συνδυασμό με εξωτερική ακτινοθεραπεία (ως boost)
– πολύ περιορισμένος αριθμός κλινικών μελετών (προ ΧΑΚΘ εποχή)
• Σε συνδυασμό με χημειο-ακτινοθεραπεία (ως boost)
– Η μελέτη JASTRO αναφέρει όφελος σε SCC
(Okawa et al 1999)
– Υπέρμετρη τοξικότητα σε phase II RTOG μελέτες
(Gaspar et al 1997)
76. Bραχυθεραπεία vs. stent
Ολλανδική SIREC study group (Homs et al Lancet 356:1497-1504, 2004)
209 ασθενείς με δυσφαγία (1999-2002)
Mεταλλικό stent vs. μία συνεδρία βραχυθεραπείας (12 Gy)
• Ταχύτερη βελτίωση δυσφαγίας με τη τοποθέτηση stent
• Μεγαλύτερος αριθμός επιπλοκών με το stent (πχ αιμορραγία)
• Μακροχρόνια ανακούφιση με βραχυθεραπεία
• Καλύτερη ποιότητα ζωής με βραχυθεραπεία
• Εμμένουσα δυσφαγία σε 19/101 (19%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε
βραχυθεραπείατοποθέτηση stent
• Όμοιο οικονομικό κόστος
• Το βέλτιστο σχήμα βραχυθεραπείας δεν έχει ακόμα αποσαφηνισθεί
77. IMRT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
• Αποφυγή των υγιών ιστών
–Μειωμένη απώτερη τοξικότητα
• Κλιμάκωση της δόσης
• Dose painting – SIB
– Ικανότητα αύξησης της ημερήσιας
δόσης σε περιοχές αυξημένου
καρκινικού φορτίου
• Επανακτινοβόληση
78.
79.
80.
81.
82. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
• Οισοφαγίτιδα
• Στένωση οισοφάγου
• Ακτινική Πνευμονίτιδα
– V20 Gy < 20-40%; V30 Gy < 18%; Mean Lung Dose <20 Gy
• Μετεγχειρητικές Επιπλοκές από το Αναπνευστικό
– Μελέτη από το MDACC έδειξε ότι το V5 έχει προγνωστική αξία
Παρατηρείται σταδιακή αύξηση της ετήσιας επίπτωσης αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου στους λευκούς άνδρες. Η πρόγνωση της νόσου είναι φτωχή
Το κάπνισμα και η υπερβολική κατανάλωση οινοπνευματωδών είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ακανθοκυτταρικού καρκινώματος, ενώ το κάπνισμα και η χρόνια γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση με οισοφάγο Barrett για αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου
Πρώιμη Tis νόσος, όπως έχει σταδιοποιηθεί με EUS, είναι θεραπευτικά επιδεκτική σε καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες (RFA) εάν η αλλοίωση δεν είναι ορατή (LOE II, SOR A), ή σε ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή σε περιορισμένες αλλοιώσεις (LOE II, SOR A).
T1a νόσος, όπως έχει σταδιοποιηθεί με EUS, είναι θεραπευτικά επιδεκτική σε ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή (LOE II, SOR A).
In the U.S. CRT is the adopted standard but up until recently the evidence was shaky at best.
Well what about the strategy of preoperative chemoradiation for GEJ adenocarcinoma.
Ιαν 1986- Απρίλιος 1990, 123 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη. Η στρατολόγηση διακόπηκε όταν η ενδιάμεση ανάλυση έδειξε σημαντική αύξηση στην επιβίωση των ασθενών που υποβλήθηκαν σε Χ/Θ-Α/Θ. (μέση επιβίωση 12.5 v 8.9 μήνες). 69 επιπλέον ασθενείς έλαβαν Χ/Θ-Α/Θ μέχρι και τον Aπρίλιο του 1991 που έκλεισε η μελέτη. Stratified for: Ιστολογία, Απώλεια βάρους, Μέγεθος όγκου. Εντόπιση : Άνω/μέσο περίπου 70% , κάτω 30%. Ιστοπαθολογία : 80% πλακώδες
Χ/Θ με Cisplatin 75 mg/m2 d1 και 5FU 1000mg/m2/d1-4 Q = 4/52 συγχρόνως με Α/Θ και 3/52ly x 2 cycles μετά τη Α/Θ weeks 1,5,8,11
Α/Θ με MV φωτόνια, Πεδία-Από υπερκλέιδιο βόθρο μέχρι ΓΟΣ συμπεριλαμβανομένου και του μεσοθωρακίου (υπερκλείδιος βόθρος δεν περιλαμβάνεται στο πεδίο όταν ο όγκος ήταν στο κάτω 1/3) Δόση = 30Gy. Boost 5cms άνω και κάτω όγκου Δόση= 20Gy. Τεχνική πολλαπλών πεδίων. Καλή ανοχή της θεραπείας και στην Α/Θ και στη σύγχρονη.
Η συνδιασμένη θεραπεία είχε υψηλότερες σοβαρές (44% v 25%) και απειλητικές για τη ζωή (20% v 3%) αιματολογικές παρενέργειες. Υπήρχε ένας θάνατος (νεφρική αν. και καταστολή μυελού των οστών). Δεν βρέθηκαν διαφορές στις απώτερες παρενέργειες.
Περίπου 80% των ασθενών ολοκλήρωσαν την ακτινοθεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες πρωτοκόλλου και 70% έλαβαν 4 κύκλους Χ/Θ στα τυχαιοποιημένα και μη σκέλη.
Η συνδιασμένη θεραπεία ήταν ανώτερη όσον αφορά :Τοπικό έλεγχο της νόσου,Συνολική επιβίωση,Χρόνο επιδείνωσης,Απομακρυσμένες μεταστάσεις.
Χειρουργείο: 4 ασθενείς με υποτροπή νόσου υποβλήθηκαν σε οισοφαγεκτομή και ένας ήταν ζωντανός μετά 5 έτη. Το χειρουργικό παρασκεύασμα δεν περιείχε όγκο.
Did this improved locoregional control did not result in improved long-term survival with overlapping curves.
Increased benefit of trimodality balanced out perhaps by the increased treatment related mortality.
Παρά τις σημαντικές βελτιώσεις στη προηγούμενη μελέτη η συχνότητα τοπικής/περιοχικής υποτροπής και η τοπική/περιοχική παραμονή της νόσου ήταν 47%. Αυτό οδήγησε στην μελέτη από τους Minsky et al., Memorial Sloan Kettering, από 1995-1999 όπου σύγκριναν τη σύγχρονη θεραπεία με υψηλότερη δόση ακτινοθεραπείας (64.8 Gy) με την standard δόση (50.4 Gy) όσον αφορά την επιβίωση,τοπικό/περιοχικό έλεγχο της νόσου και την τοξικότητα. Το σχήμα χημειοθεραπείας ήταν Cisplatin 75 mg/m2 bolus day 1. 5-FU 1,000 mg/m2/24 hours by continuous infusion on days 1 – 4. Q=28 days. 4-εβδομάδες διακοπή μετά το πέρας της Α/Θ και μετά 2 επιπλέον κύκλοι.
Ακτινοθεραπεία. 6 MV φωτόνια. Πολλαπλά πεδία 5#/εβδομάδα Ημερήσια δόση=1.8 Gy. Initial target volume (50.4 Gy). Sup and inf borders of the radiation field were 5 cm beyond the primary tumor. The lat, ant, and post borders were 2 cm beyond the borders of the primary tumor. For tumors of the cervical esophagus, the supraclavicular lymph nodes were included. A separate photon or electron boost to the supraclavicular lymph nodes was allowed to bring the total dose to 50.4 Gy. Patients randomized to the high-dose arm received a cone down of 14.4 Gy to a total dose of 64.8Gy. The sup and inf borders of the field were decreased to 2 cm beyond the tumor.
Συμπεράσματα Conclusion Καμία διαφορά στον τοπικοπεριοχικό έλεγχο ή στην επιβίωση. Ανεξήγητη αύξηση θνητότητας στο σκέλος με την υψηλή δόση (10% v 2%).
Determine feasibility and ability to accrue to a non-operative approach with definitive chemotherapy, concurrent chemoradiation, and selective surgical salvage
A Phase II Study of a Paclitaxel-Based Chemoradiotherapy Regimen with Selective Surgical Salvage for Resectable Loco-Regionally Advanced Carcinoma of the Esophagus
63% 3YR; 37% 5 YR SURVIVAL
Enrollment requirements included resectable esophageal cancer patients who were without metastases and whose clinical stage by EUS was greater than T1N0
Eligible patients were then treated initially with 2 cycles of 5-FU, cisplatinum and paclitaxel (5-FU (650 mg/m2/d), Cisplatin (15 mg/m2/d), Paclitaxel (200 mg/m2/d)
followed by concurrent chemoradiation with 50.4 Gy (1.8 Gy/fx) and Daily 5-FU (300 mg/m2/d), and Cisplatin (15 mg/m2/d)
Patients were then restaged 4 to 6 weeks after chemoradiation and if there was no evidence of residual cancer they were followed with serial endoscopies, CTs, PETs.
If residual or recurrent locoregional cancer was identified without evidence of metastatic disease patients were evaluated for salvage esophagectomy
Another randomized study which was recently reported was FFCD 9102. The French multi-center trial which treated 455 predominantly squamous cell carcinoma with
Concurrent 46gy 5fu and cis. 259 responders were then randomized to surgery or additional radiation and chemotherapy.
Did this improved locoregional control did not result in improved long-term survival with overlapping curves.
Increased benefit of trimodality balanced out perhaps by the increased treatment related mortality. Palliative intervention for
dysphagia
.0002
No. of patients 31 60
% 24.0 46.2
Dilatation
No. of patients 24 18
% 18.6 13.8
Stent
No. of patients 7 42
% 5.4 32.3
Dysphagia grade 3‡ at last
follow-up before death§
.04
No. of patients/No. of dead
patients
38/60 36/79
% 63.3 45.6
2-year recurrence probability, % .23
Rate 56.7 59.6
SE 5.4 4.8
Locoregional probability, % .0014
Rate 33.6 43.0
SE 5.3 4.9
Metastatic probability, % .24
Rate 39.1 29.0
SE 5.3 4.7
Stahl and his colleagues randomized predominantly squamous cell carcinoma patients to FLEP chemotherapy followed by concurrent chemoradiation (with hyperfractionated 50 gy and cis and 5-FU) followed by surgery or
Or concurrent chemoradiation alone with (cisplatinum and etoposide and 64.8 gy)