1. GRIPPE A [H1N1] Le POINT AFAP : Réunion du 12 Décembre 2009 C. Krespine http://www.MedeSpace.net Sharewhatyou know and learnwhatyoudon’t

2. Quelques rappels  1031 espèces différentes de virus existeraient sur notre planète * Seulement quelques 10 000 espèces différentes sont connues La fréquence des mutations dépend du nombre des réplications Chaque réplication entraine des erreurs  Taux de mutation moyen: 3x10-5/nucléotides/cycles de réplication Vitesse de renouvellement des virus  10 milliards de particules virales/j chez une personne infectée  La "nature" est la plus grande créatrice d'OGM Quelle est la maladie sexuellement transmissible parfois cancérigène ? TOUJOURS MORTELLE * Saïb A. Pour la Science; 2006; 350: 60-64

4. Activité fusogène

5. Potentiel d'hémagglutination (diagnostic++)

6. Liaison à la mucine (tractus des voies aériennes)

8. Hydrolyse de l'acide sialique et de la mucine

9. Aide au bourgeonnement des virions néo formés

10. Induction d'une immunité partielleMutations génétiques modifiant les structures de l'hémagglutinine (échappement immunitaire) Tous les 2 ou 3 ans Oiseaux sauvages: réservoirs naturels  Tous les sous types de HA et NA Être humains  HA: H1-H2-H3  NA: N1 – N2 * http://www.sante.gov.pf/UserFiles/LASTERE_EPU_Grippe_170909.pdf

11. Deux types de modifications antigéniques possibles http://www.reseau-paris-nord.com/documents/506_090611-GRIPPE-H1N1-RSPN.ppt Glissement ("Drift")  Mutations ponctuelles du génome viral  glissement AG  Virus proche mais antigènes différents (progressif ) erreurs ARN polymérase  Elles ne justifient pas la dénomination d'unnouveau sous-type de HA ou NA Mais Nouveaux variants  Responsables des épidémies annuelles  Tous types A B > C  Pouvant imposer un changement de souche vaccinale dans le futur vaccin saisonnier Cassure ou Saut ("Shift")  Lorsque 2 virus grippaux infectent le même hôte  Échange de segments de gènes entre sous-types de virus (brutal ) réassortiments  Recombinaison Nouveaux sous types  Apparition de protéines HA et NA avec des caractères antigéniques spécifiques  attribution d'un N° différent à H et à N: HXNY  Responsables des pandémies  Ne concerne que le type A

12. Hypothèse d'adaptation d'un virus "animal" à l'homme * Infection directe Humain-Aviaire (rare) recombinaison Α2,6 Α2,3 α2,3 et α2,6 Infection Humain- cochon Infection Aviaire-cochon Infection Cochon-aviaire Infection Cochon-Humain Favorisée par promiscuité humain-animaux Peut être facilitée par un hôte intermédiaire (porc) sensible à la grippe animale (aviaire) et humaine Peut aussi se produire directement chez l'homme en cas de co-infection Contamination directe du virus animal avec mutations du virus le rendant infectant pour l'homme Mutation * http://www.reseau-paris-nord.com/documents/506_090611-GRIPPE-H1N1-RSPN.ppt

13. Virus porcin eurasien porcin classique H1N1 Humain H1N1 2009 Humain H1N2 Aviaire Porcin nord Américain H3N2 et H1N2 Le virus A H1N1  20 ans environ pour se constituer  8 segments génomiques circulants chez les porcs depuis au moins 9 ans  Recombinaison à partir de 4 virus différents *  Circulation mondiale des porcs  Souche très proche du virus A H1N1 isolé à Hong Kong en 2004 * Trifonov V. et al. N Engl J Med; 2009; 361; 2: 115-119.

14. 1940 Les pandémies grippales

15. Taux de mortalité élevée Une pandémie survient tous les 10 à 40 ans  Virus nouveau  jusqu'à plus de 50% de la population mondiale affectée  Les premiers cas Fin Mars- Début Avril 2009 Edgar Fernandez 5 ans  en bonne santé ? *MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009 Jun 5;58(21):585-9  Village de La Gloria (Veracruz) sur le golfe du Mexique  Élevage industriel de porcs (Société américaine Smithfield Foods) 616 cas/3 000 habitants 2 décès +: 1 seul cas !* En France Seuil épidémique: 80/100 000 habitants * 26 Avril 2009 Rapidité des transports 06 Juillet 2009 Pandémie

16. Les symptômes http://www.infectiologie.com/site/medias/alertes/grippe/GRIPPE-H1N1-010909-nancy.ppt

18. Institut PasteurDiagnostic par RT-PCR  test diagnostic de "certitude" ***Echevarria-Zuno S. et al. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61638-X/fulltext?_eventId=login Indications  Signes de gravité  Aggravation sous Tt  Signes grippauxsous Tt préventif  Femmes enceintes  Nourrissons<6mois ou>6 mois avec FDR  Personnel soignant  Études épidémiologiques (GROG) ** VU HAI Vinh: http://www.rsms.asso.fr/pages/10%20Diaporamas/091001rsmsgrippevuhai.pdf

19. Arbre de décision Adultes-Enfants grippés 40 kg Appel 15 Médecin GRAVITÉ NON OUI GRAVITÉ NON OUI Facteurs de risque Antiviraux pour tous les cas suspects de grippe (10/12/2009) * OUI Orientation vers une Cs hospitalière spécifique "Grippe" NON * Pleine dose x 5 jours Prélèvement naso-pharyngé Laboratoire * http://www.egora.fr/commun/script/winbreve.asp?newsid=51270&news_ref=55054 Retour au domicile sans traitement antiviral avec masques et isolement Retour au domicile avec traitement antiviral, masques et isolement Hospitalisation avec traitement antiviral, masques et isolement http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Prise_en_charge_d_un_cas_de_grippe_A_H1N1_chez_un_adulte_ou_un_enfant_de_plus_de_40_kg.pdf

20. Arbre de décision Enfants grippés  40 kg Appel 15 Médecin Gravitéou < 1 an NON OUI Gravitéou < 1 an NON OUI Facteurs de risque NON OUI Facteurs de risque OUI NON Orientation vers un hôpital siège de SAMU Prélèvement naso-pharyngé Retour au domicile sans traitement antiviral avec masques et isolement Retour au domicile avec traitement antiviral, masques et isolement Laboratoire Hospitalisation avec traitement antiviral, masques et isolement http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Prise_en_charge_d_un_cas_de_grippe_A_H1N1_chez_un_enfant_de_moins_de_40_kg.pdf

21. Signes de gravité * Enfants  Nourrissons < 6 mois: difficultés alimentaires (1/2 des biberons sur 12 h)  Tolérance clinique médiocre de la fièvre malgré des mesures adaptées  Signes de déshydratation aiguë  Troubles de la vigilance  Signes de détresse respiratoire, apnées  Âge < 3 mois Adultes  Troubles de la vigilance, désorientation, confusion  PA systolique < 90mmHg  Hypothermie (T°<35°C)  Hyperthermie résistante aux antipyrétiques  Fréquence respiratoire > 30/mn  Fréquence cardiaque > 120/mn * http://www.sfmu.org/fr/services/grippeporcine#gravite

22. Adultes Facteurs de risque *  Asthme, BPCO..  Dysplasie B-P  Affections broncho-pulmonaires chroniques  Mucoviscidose  DID ou DNID non équilibré par le seul régime  Cardiopathies congénitales mal tolérées, I Cd, valvulopathies graves  Néphropathies chroniques graves, S. néphrotiques purs et primitifs  AVC invalidant, formes graves des affections neurologiques et musculaires (dont myopathie) épilepsie grave  Drépanocytoses homo/double hétérozygotes S/C, Thalasso drépanocytose  Immunodépression y compris les transplantés, néoplasie sous jacente et déficit immunitaires cellulaire, infection par le VIH, asplénie toutes causes  Enfants et adolescents ( 18 ans) avec traitement prolongé par aspirine Enfants < 1 an  Anomalies acquises ou congénitales de l'immunité  Dysplasie B-P traitée au cours des 6 mois précédents par VM ou Oxygénothérapie prolongée ou traitement continu(corticoïdes, bronchodilatateurs, diurétiques)  Cardiopathie cyanosante ou hémodynamiquement significative  Prématurés d'âge gestationnel <32SA  Mucoviscidose  Malformations des VAS, VAI, pulmonaire ou de la cage thoracique  Pathologie pulmonaire interstitielle chronique  Pathologie neuromusculaire * http://www.cclin-est.fr/UserFiles/File/grippe/Diaporama_d_information_sur_la_grippe_A_H1N1_2009_

23. Incubation J-7 Jours CONTAGIOSITÉ Contagiosité de la grippe épidémique 1 jours avant  7 jours après les symptômes 7èmejour Grippe A H1N1: même période retenue par le CDC Contagiosité possible (20% à 30%)  12 jours après l'arrêt des symptômes

24. Décès au 08/12/2009 Gravité Décès par semaine * Estimations par l'ECDC au 20 septembre 2009 * "le cas le pire" Cohuet S. et Coll. BEHweb n°3 10/12/2009 http://www.invs.sante.fr/behweb/2009/03/pdf/a-3.pdf Grippe saisonnière: 1500-2000 décès/an en France (surtout > 65 ans) 250 000 à 500 000 décès/an dans le monde ** * http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/sciadvice/Lists/ECDC%20Reviews/ECDC_DispForm.aspx?List=512ff74f%2D77d4%2D4ad8%2Db6d6%2Dbf0f23083f30&ID=633 **http://www.pasteur.fr/ip/easysite/go/03b-00000j-0h5/presse/fiches-sur-les-maladies-infectieuses/grippe

25. Les complications * * http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0903810 SDRA *  60% des patients admis en réanimation  Origine virale surtout  Pneumopathie bactérienne secondaire dans environ 30% des cas  Âge médian: 30-45 ans incluant de jeunes enfants  65 ans < 10%  VM  Apparition en 4 jours  Oxygénothérapie extra corporelle ~10%  Mortalité en réanimation: 15% (20% à 25% en cas de SDRA  La précocité du traitement antiviral est associé à la survie ** Regnier B. BEHweb n°3 10/12/2009. http://www.invs.sante.fr/behweb/2009/03/pdf/a-5.pdf

26. Pathologies hépatiques et rénales Immunodépressions 1 Maladies infectieuses autres que la grippe Cardiopathies Pathologies respiratoires 2 Atteintes diverses Conditions métaboliques 3 Données sur les pathologies associées aux décès * Mortalité dans le monde au 16 Juillet 2009  N= 193 décès dont 16 femmes enceintes N= 684 morts/126 168 cas * Dont cancers (n=5), transplantations (n=2) maladies auto-immunes Dont asthme (n=8) Diabète et/ou Obésité (n=55) * http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19309

29. Au 08/12/2009:# 10 000 décès **  enfants<15 ans: 18%  481 cas graves au total dont 154( 34%) encore en USI *  Aucun FDR: 21% Principaux facteurs de risque **http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/points_h1n1/grippe_a_h1n1_081209/Bulletin_grippe_08_12_09.pdf

30. Acide sialique Galactose Neuraminidase Origine(s) de l'agressivité du virus A [H1N1]*  H1 meilleure affinité pour les récepteurs cellulaires que H3**  Constitution des récepteurs cellulaires  Acide sialique lié à une molécule de galactose http://acces.inrp.fr/acces/ressources/sante/epidemies-et-agents-infectieux/comprendre/grippe-aviaire/lhemagglutinine Fixation de HA par des liaisons α-2,6 et α-2,3 α2,6: récepteurs des cellules des VAS α2,3: récepteurs des cellules des VAI Le virus saisonnier se fixe aux récepteurs α2,6 Le virus A[H1N1] se fixe aux 2 types de récepteurs  Infection diffuse Facteurs individuels  Caractéristiques des récepteurs viraux  production de molécules HLA-G par cellules alvéolaires ***  Inhibition du système immunitaire (cellules infectées non reconnues)  Grande vulnérabilité potentielle des femmes enceintes vis-à-vis du virus  Synthèse HLA-G lors de la grossesse *** LeBoulder F et al; Human Immunol; 2009; 70; 12: 1016-1019 * Childs R.A. et al; Nature Biotechnology; 2009; 27; 9: 797-799 **http://www.infectio-lille.com/diaporamas/SA/h1n1-2009.ppt

31. Prise en charge thérapeutique spécifique  Oseltamivir (Tamiflu ©) Antineuraminidases  Zanamivir (Relenza©)  Peramivir en EUA aux USA * EUA: "Emergency Use Authorization"  Analogues de l'acide sialique  Actifs sur les type A et B. Blocage de la libération des néo virus Inhibiteurs des neuraminidases  Blocage du clivage HA-résidus d'acide sialique du récepteur membranaire  Persistance de la liaison cellule hôte-virus Action sur la phase tardive * http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMp0910479v1.pdf

32. Principales caractéristiques Tamiflu et Relenza http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/074261afb617e7a9b0d0309a22cb1938.pdf

33. Bénéfices attendus  Réduction de la durée des symptômes  Réduction de l'incidence des complications Rapport bénéfices/risques ?** **http://www.prescrire.org/bin/cqp/?id=33934 http://www.entraideuniversitaire.asso.fr/documentation/P-Dossier_13/Diaporama-donnees-actuelles-et_309.ppt#553,36,Intérêt de la prescription précoce des antiviraux en curatif

34. Sur 4917 articles retrouvés dans la littérature *  2 Oseltamivir  4 essais randomisés traitement de la grippe  2 Zanamivir  1766 enfants dont 1243 grippe A confirmée  55%-69% grippe A classique confirmée  3 essais randomisés traitement prophylactique post exposition *  1 Oseltamivir  863 enfants (427 traités – 436 contrôles)  2 Zanamivir Petit bénéfice sur le raccourcissement de la durée de la maladie 0.5/1.5 jours Petit bénéfice sur la réduction du contage familial 8% Oseltamivir:  vomissements Effets sur l'incidence des complications sérieuses ?? Peu d’effets sur les exacerbations d’asthme Effets sur les souches de la grippe A H1N1 ?? Peu d’effets sur la prise d’antibiotiques *Shun-Shin M et al. BMJ; 2009; 339b3172. http ://www.bmj.com/cgi/content/full/339/aug10_1/b3172

35. Prise en charge initiale du patient * Les mesures "barrières" Services d'urgence, cabinets de ville...toutes structures sanitaires...  Diminution des concentrations de personnes  Distance de 2 mètres entres personnes  Solution hydro alcoolique  Aération des locaux Mise en place d'un circuit dédié et d'organisation  Nettoyage des surfaces  Masques disponibles Type chirurgical Type individuel  Préciser le type de masques pour chacun du personnel Etc.......** ** http://www.cclin-est.org/spip.php?article11 * http://www.parhtage.sante.fr/re7/bno/doc.nsf/VDoc/A33D3CF9B4380D85C12576260035B615/$FILE/Instructions_nationales_reunion_02-09-2009.pdf

36. Vaccination sur des œufs Le virus A H1/N1 2009 est produit * sur des cellules en culture  Inactivation (virus tués) et fragmentation Récupération des protéines membranaires virales Addition d'un adjuvant  Huile (Squalène)   l'accessibilité aux cellules de l'immunité 5.25µg d'AG nécessaires: 98% volontaires protégés (GSK) *** CELVAPAN © PANENZA ©  Aucun adjuvant = moins immunogène  Femmes enceintes  Nourrissons de 6 – 23 mois  immunodéprimés 15µg d'AG nécessaires*** ***http://www.medscape.com/viewarticle/712863  9 ans (11/09)  2 doses du même vaccin espacées de 21 jours  >9ans: une seule dose suffit **  21 jours après le vaccin épidémique ** http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/NEJMoa0907413?resourcetype=HWCIT ** http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/NEJMoa0907650?resourcetype=HWCIT * http://www.infovac.ch/index.php?option=com_content&view=article&id=682&Itemid=528

37. Vaccin grippal A (H1N1) en cours d’enregistrement auprès de l’EMEA(European Medicines Agency)* AMM au 21/11/2009

38. http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG/pdf/Dispositions_vaccinales_091126.pdf

39. Dangerosités * Le Squalène  Risque de maladies auto-immunes  Symptômes du syndrome de la guerre du golfe °  Hypothèse invalidée°° Olives Substance organique naturelle dans de nombreuses plantes  céréales... Substance produite chez de nombreux animaux et l'homme  Synthèse du cholestérol   AC anti Squalène après vaccination (et présents naturellement **)  Aucune corrélation avec ou non la présence de symptômes  Fluad © vaccin antigrippal 1997 *  45 millions de vaccinés tous âges Le Thiomersal  Autisme  troubles neurologiques Conservateur et anti infectieux dans de nombreux vaccins: Hépatite B, Hépatite A, ROR... Dérivé mercuriel  Aucune toxicité confirmée ° Asa P.B. et al. Exp Mol Pathol; 2000; 68; 1: 55-64  Seul risque: sensibilisation allergique locale ** Matyas G.R et al. J Immunol Met; 2009; 286; 1-2: 47-67 °° http://www1.va.gov/rac-gwvi/docs/GWIandHealthofGWVeterans_RAC-GWVIReport_2008.pdf * http://www.who.int/vaccine_safety/topics/adjuvants/squalene/en/ °° Philips C.J. et al. Vaccine 2009; 27; 29: 3921-3926

40. Syndrome de Guillain-Barré ? Épidémiologie: 1-2 personnes/100 000/an  X 15 dans les semaines suivant une infection grippale *  Vaccin contre la grippe saisonnière: pas d'augmentation du SGB Vaccin contre la grippe porcine en 1976  Augmentation du risque de SGB: 1-3 cas supplémentaire/100 000 vaccinés  Effet inducteur de la souche Influenza 1976 ? Raisons possibles  contamination bactérienne des œufs utilisés ? Risques peu probables avec le vaccin actuel  Grippe A H1N1: pas d'augmentation signalée du SGB  Le contrôle de la qualité des vaccins > à celui en 1976 * Stowe J.et al. Am J Epidemiol; 2009; 169; 3: 382-388

42. Syndrome néphrotique

43. Patient alcoolique avec hépatopathie chronique

44. Splénectomisé et Drépanocytaire

45. VIH avec CD4 > 200/mm3PNEUMO 23 + rappel si délai > 5 ans Pas de recommandations en dehors de ces sujets à risque Aucune recommandation pour le vaccin antiméningococcique  hospitalisations   VNI: 1/8 (13%) vs 25/52 (48%) N=60 pts à Mexico Vaccin antigrippal saisonnier *  décès: 0/8 vs 18/52 (35%) Aucune réponse anticorps croisée entre tous vaccins saisonniers et H1N1** Aucun effet positif ou négatif (MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009 Nov 13;58(44):1241-5) * Garcia-Garcia Lourdes et al. BMJ; 2009; 339:b3928 ** Hancock K et al. New Engl J; 2009; 361; 20: 1945-1952

46.  Immunité pré existante contre le virus A H1N1 (S-OIV) dans la population générale *  3 724 structures moléculaires différentes issus des virus grippaux But: nombre d'épitopes des virus grippaux saisonniers conservés dans le virus S-OIV ...de 1988 à 2008 "Swine-Origin Influenza Virus"  Ce % suggère que la sévérité devrait être # à celle de la grippe saisonnière * Greenbaum J.A. et al. PNAS; 2009; 106; 48: 20365-20370 (1er décembre)

47. Qui vacciner ?* Recommandations de stratégie vaccinale HCSP – Septembre 2009 * Cette priorité pourra être revue si une absence de sur risque des nourrissons < 6 mois se confirme * http://www.infectiologie.com/site/medias/alertes/grippe/GRIPPE-H1N1-210909.ppt#368,46,Recommandations de stratégie vaccinale (HCSP – sept 2009)

48. Quelle est la maladie sexuellement transmissible parfois cancérigène ? TOUJOURS MORTELLE Je vous remercie de votre attention Et maintenant pour finir le risque majeur de la future pandémie ET L'Internationale nouvelle