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Aplicaciones biomédicas de la
          genómica


Angel Carracedo
Fundación Galega de Medicina Xenómica
Centro Nacional de Xenotipado-USC

Pontevedra
El genoma es...

• El conjunto completo
  de genes de un
  organismo, donde se
  guarda toda la
  información genetica.
GENOMA HUMANO
3.000.000.000 de pares de
bases (A, T, C, G)
Alrededor de 30.000
genes
Grupo de Medicina Genómica
       USC-SERGAS
    http//:xenomica.org



                             IML
La Genética nace con la teoría del gen y las leyes que explican los patrones
   más sencillos de herencia. El componente genético de la variación de todos
   los caracteres de los seres vivos se puede explicar por un número limitado
            de elementos discretos: los factores mendelianos o genes


Gregor Johann
Mendel (1822-
1884)




     La Genética se ocupa del estudio de las leyes biológicas de la herencia y
                                 de la variación
EL CARIOTIPO HUMANO




23 pares de cromosomas: 1956
EL ANÁLISIS CROMOSÓMICO Ý LOS
   SÍNDROMES HEREDITARIOS




                                J. Lejeune (1960)
1977
Allan Maxam y Walter Gilbert (foto) de la
Universidad de Harvard University y Frederick
Sanger del U.K. Medical Research Council (MRC)
desarrollan métodos de secuencia independientes
DNA
LA “PCR” UNA
 REVOLUCIÓN EN LA
1988 BIOLOGÍA
    MOLECULAR




                                    * ADN PROBLEMA
                                    * CEBADORES
                                    * dNTPs(A,T,C,G)
                                    * Taq Polimerasa
                                    * CL2Mg
K.B. Mullis: premio Nobel de 1993   * BUFFER
 por el desarrollo del método de
  amplificación en cadena de la
        polimerasa (PCR)
PROYECTO
GENOMA
HUMANO




    Abril 1990
     El NIH y el DOE acuerdan un plan para completar
    mapas genéticos, físicos y la secuencia completa de un
    mapa genético y físico con marcadores cada 100 kb y
    secuenciar : Mycoplasma capricolum, Escherichia coli
    (en la figura), Caenorhabditis elegans, Saccharomyces
    cerevisiae y el GENOMA HUMANO
OBJETIVOS DEL PROYECTO
         GENOMA HUMANO
          (NIH, DOE, 1990)
– Identificar todos los genes
– Determinar la secuencia de los 3.000
  millones de bases del ADN humano
– Almacenar toda la información en bases de
  datos
– Desarrollar las herramientas para el análisis
   y acceso a los datos
– Desarrollar los problemas éticos, sociales y
  legales que se derivarán
1990
TRES GRUPOS DESARROLLAN
INDEPENDIENTEMENTE LA
ELECTROFORESIS CAPILAR
Lloyd Smith (Nucleic Acids Research),
Barry Karger (Analytical Chemistry), y
Norman Dovichi (Journal of
Chromatography)
1991
Desarrollo de la tecnología de
fluorocromos (PE)
2001
(Febrero) El consorcio HGP publica un borrador del
trabajo en Nature (15 Febrero), y Celera en Science (16
Febrero)




                 2003: Primera fase considerada
                 concluída
2002




2005 1ª fase
2006 2ª fase
¿Qué sabemos?

*Que tenemos unos 3 mil millones de pares de bases (A,C,T, G)
*Que un gen tiene de media 3000 bases pero varía mucho su
tamaño
*Que el número de genes total que tenemos es alrededor de
25,000
*Que los seres humanos somos un 99,9% idénticos
*Que sólo el 2% del genoma codifica para proteínas
*Que la mayoría del ADN es no codificante
*Que sobre un 50% del ADN son frases que se repiten (mucho
más que ninguna otra especie)
¿Qué no sabemos?

*El número exacto de los genes
*La función de la mayoría
*La manera como interaccionan
*La mayoría de los genes implicados en enfermedades comunes
*Muchas de las funciones del ADN no codificante
*La coordinación exacta de la expresión génica, síntesis de
proteínas y eventos postraslacionales.
*El proteoma (Contenido total de proteínas, su función e
interrelaciones)
UTLIDAD DE LOS ANÁLISIS
GENÉTICOS


*DIAGNÓSTICO
*PRONÓSTICO
*TRATAMIENTO


     Consejo genético
     Diagnóstico prenatal
     Diagnóstico preimplantacional
Enfermedades
           mendelianas
Genes
Ambiente   (monogénicas y
           genéticamente
           heterogéneas)


Genes      Enfermedades
Ambiente
           complejas




Genes
           Enfermedades
Ambiente
           ambientales
Forma
    PrP                              maligna
    normal                           (PrP
    (PrP                             scrapie)
    celular)
                            129       181 197
Amino terminal


                                                Carboxi terminal




Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob   Codón 129 PRNP
                                  A>A Met-Met desarrollan la
                                  enfermedad
Distribución de la enfermedad genética
              identificable




                                     Cromosom.


                                     Mendelianas


                                     Complejas
AD Roses,Lancet 2000; 355: 1358–
61
Aplicaciones biomédicas de la genómica
The conversion of the Abl proto-oncogene into an oncogene in patients
withchronic myelogenous leukemia. The chromosome translocation
responsible joins the Bcr gene on chromosome 22 to the Abl gene from
chromosome 9, thereby generating a Philadelphia chromosome. The
resulting fusion protein has the N-terminus of the Bcr protein joined to the
C-terminus of the Abl tyrosine protein kinase; in consequence, the Abl
kinase domain becomes inappropriately active, driving excessive
proliferation of a clone of hemopoietic cells in the bone marrow.
Localización: 17q21
    BRCA1
               Tamaño ≈ 100 Kb
               Región codificante: 5.592 pb
               24 exones, 22 codificantes
               Exón 11: 3.425 pb


                                      11


                            GEN APC
                            Localización: 5q21-q22
                            ORF = 8.529 bp
                            15 exones codificantes
                            Exón 15 = 6.571 bp
                                           1061   1309
1           splicing alternativo
                                                         15
CÁNCER DE MAMA




.- 80% esporádicos

.- 20% predisposición genética:
                         - menor edad de aparición
                         - ↑ c. mama bilateral
                         - otros cánceres en la familia
Enfermedades mendelianas


                2500                                 1980
                                                     1983
                2000                                 1986
                                                     1989
       Número 1500
                                                     1992
       de loci 1000
                                                     1995
                 500                                 1998
                                                     2001
                   0                                 2004
                                    AÑO
                                                     2007
Fundación
Gallega de                                         1997
Medicina        5000                               1998
                4000                               1999
Genómica                                           2000
                                                            Galicia
      Pruebas 3000                                 2001     +30% anual
     solicitadas 2000                              2002
                                                   2003     Externa
                1000
                                                   2004     +150% anual
                   0                               2005
                                  AÑO
                                                   2006
Pr
                                                                                              o




                                                                                                                       0
                                                                                                                                                   1000
                                                                                                                                                          1200
                                                                                                                                                                 1400
                                                                                                                                                                        1600




                                                                                                                           200
                                                                                                                                 400
                                                                                                                                       600
                                                                                                                                             800
                                                                                                  tro
                                                                                                        m
                                                                                                            bi
                                                                                                               n   a

                                                                                  H                          Ig
                                                                                      em                        H
                                                                                                   t(1
                                                                                           oc        4;
                                                                                 t(9         ro        18
                                                                                       ;2       m          )
                                                                                          2)      at
                                                                                                     os
                                                                                             (B         is
                                                                                                C
                                                                                                  R-
                                                                                                     AB
                                                                                                         L)
                                                                                                            TC
                                                                                             F            R
                                                                                                  V
                                                                                       21         Le
                                                                                         -H            i
                                                                                              id den
                                                                                                ro
                                                                                                   xi
                                                                                                      la
                                                                                                         sa




                             casos año)
                                                                                             PM             TN
                                                                                                   L-     F
                                                                                                    RA
                                                                                                        R
                                                                                                          a
                                                                                         Ti         G
                                                                                            ro       H
                                                                                               gl        -R
                                                                                                  ob
                                                                                                    ul
                                                                                                       in
                                                                                                         a
                                                                                                             p5
                                                                                                               3




170 menos de 100 casos/año
                                                                                                   t(1
                                                                                                    1;
                                                                                                        14
                                                                                                           )
                                                                                                    G
                                                                                                       H
                                                                                                         -1
                                                                                                M
                                                                               C         Q         TH
                                                                                 or
                                                                                   ea uim FR
                                                                                       de eri
                                                                                           Hu smo
                                                               In         C                    nt
                                                                                                 in
                                                                  es         ha                     gt
                                                                     ta         rc                      on
                                                                        bi         ot
                                                                           lid        M
                                                                               ad       ar
                                                                                  de ie-T
                                                                                      m         o
                                                                                        icr oth
                                                                                           os           1A
                                                                                               at
                                                                                                 el
                                                                                        Po          it
                                                                                            liq e s
                                                                                               ui
                                                                                                  st
                                                                                                    os
                                                                                                        is
                                                                                                  t(8
                                                                                                       ;2
                                                                                                          1)
                                                                                                IN
                                                                                                    V
                                                                                             TE (16
                                                                                                L- )
                             Relación pruebas por demanda (> de 100

50 menos de 10 casos/año



                                                                                                   AM
                                                                                                         L1
                                                                                                      AP
                                                                                                           C
Aplicaciones biomédicas de la genómica
TI POS DE PATOLOGÍ AS GENÉTI CAS
                                      Caracteres asignados a genes simples. OMIM

HERENCI A MENDELI ANA

• Monogénicas
Muchas raras: Prevalencia < 1/ 2000




HERENCI A NO MENDELI ANA

• Cromosómicas
• Mitocondriales
• Somáticas adquiridas

• Multifactoriales
Williams Deletion Region
14 Unstable Trinucleotide Repeat
         Disorders in Humans
          AUG                                                  TAA
   CGG               GAA             CAG                             CTG

                Fredreich’s Ataxia                      Myotonic Dystrophy

Fragile X Syndrome        Spinobulbar Muscular Atrophy
   Fragile XE MR               Huntington’s Disease
                       Dentatorubral-Pallidoluyslan Atropphy
                           Spinocerebellar Ataxia Type 1
                           Spinocerebellar Ataxia Type 1
                           Spinocerebellar Ataxia Type 2
                           Spinocerebellar Ataxia Type 6
                           Spinocerebellar Ataxia Type 7
                           Spinocerebellar Ataxia Type 8
                          Spinocerebellar Ataxia Type 12
                         Machado-Joseph Disease (SCA3)
La mayor parte de los
    conflictos y de los
 problemas éticos de la
nueva medicina genómica
 se derivan del carácter
        predictivo
Epidemiólogos
                                                                   Gastroenterólogos
Colaboración                                                               Cirujanos
                                                                           Oncólogos
multicéntrica                                                             Radiólogos




                                                 ti c ro
                                              n é e je
                                                                           Patólogos




                                                     o
                                            Ge ns
                                                                               Etc.




                            o




                                              Co
                       l og
                  sicó
                                 Unidad de


                P
                                  Consejo




                                                   n e ular
                                                             a
                                  Genético




                                                        i st
                                                 Ge c
                                                      t
                                                              le
                     Oncólog o




                                                           Mo
                                 Cirujano


 Asistencia                                                  Colaboración
 Primaria                                                    Internacional
Dos casos de este mes para ilustrar el problema
MORE THEN 40 Y. OLD/ SPAIN : 40/100.000 /y

                   ARRYTHMIC
                     DEATH
    50%
    Ischemic                       Non ischemic

                     SECONDAR        PRIMARY      ION CHANEL-
 ACUTE    CRONIC                                    ELECTRIC
                     MYOCAR.         MYOCAR.
                                                   DISORDERS

                    HYPERTENSION       HCM         BRUGADA
   EULALIA           MYOCARDITIS       MCD         LONG QT

  PROJECT:            VALVULAR        DAVD         SHORT QT
                      ALCOHOL          MCR        TV CATECOL
 50% Myocar.
                       OTHERS         ILVNC          ICCD
Causes of SCD in <40 y.
Congenital coronary                     Mildly increased cardiac mass HCM?
    anomalies                                           (10%)
      (19%)
                                                     Ruptured aorta 5%

                                                           Tunnelled LAD 5%

                                                              Aortic stenosis 4%

                                                             Myocarditis 3%
                   HCM
                  (36%)                                      DCM 3%
                    45% <35 y.                             ARVC 3%
                                                       MVP 2%
                                                    CAD 2%
                                                Other 6%
Maron BJ et al. Circulation. 1996;94:850-56.
Frequency of mutations in 215 Spanish
patients with HCM

                                      MYH7
                     27%
                                      MYBPC3
     35%                              TNNT2
                                      TNNI 3
                                      MYL2
                                      MYL3
                                      ACTC
                                      TPM1
                                      TNNC1
           4%      26%                None
            4%           65% found after
                         extensive sequencing of
                         12 genes-it could be
                         extended to 70%
% WITH MUTATION IN RELATION WITH AGE
    FIRST PANNEL (300 MUTATIONS)
40
35
30                                    <30
                                      <40
25   AGE
     <30                              <50
20       AGE
         <40 AGE                      >30
15           <50                      >40
10                                    >50
                    AGE AGE
 5                  >30 >40 AGE AGE   >60
                            >50 >60
 0
             % WITH MUTATION
USA
                  Comparison of death risks
                                                           4th cause of death
                                                           5% admissions
                                                           4 Billions $/year
                 Annual rate of death

1 en 107   1 en 106   1 en 105    1 en 104    1 en 103       1 en 102




 Electrocución   Air crash   Homicide    Car crash


                        Pharmacogenetics

                                        Adversary
                                        reactions to drugs

                        Pharmacogenetics can benefit 20% ADRs
                        actually and it expected to beneficit 40% in
                        4 years
Some Individualizing Therapy iswide therapeutic range
     drugs have such a Important for Drugs with
 that individualizing the dose is not important
                 a Narrow Therapeutic Range
            but in others is essential
                                                                                 toxicity
    100                                              100


            efficacy                                       efficacy



                                          toxicity


                                          Dose                                    Dose
                       wide therapeutic                           narrow
                            range                            therapeutic range


                       e.g. penicillin                          e.g. anticancer drug
          Safe to prescribe dose effective for             Difficult to prescribe effective
                  >90% of population                               non-toxic dose
The Translocation of t(9;22)(q34;q11) in CML Medicamentos

                          BCR-ABL
                                           inteligentes




                                           Estrategias
                                           diagnósticas
                                           (Inhibidores de
                                           la tirosin
                                           kinasa)

                                          IMATANIB
ONCOFARMACOGENÉTICA
                                   Fundación Gallega de Medicina Genómica

FÁRMACO      GEN        POLIMORFISMO EFECTO                                  EFECTOS
                                     BIOQUIMICO                              SECUNDARIOS
                                                                             ASOCIADOS
IRINOTECÁN   UGT1A1     PROMOTOR: [ A(TA)NTAA ]       DISMINUCIÓN DEL        NEUTROPENIA
                        WT:TA6                        70% DE LA              DIARREA
                        UGT1A1*28:TA7                 ACTIVIDAD              ASTENIA…
                                                      TRANSCRIPCIONAL

5-FU         1) DPYD    IVS14+1 G->A                  DELECCION DEL EXON     TOXICIDAD SANGUÍNEA
                        DPYD*2 (alelo inactivo más    14 DE 165BP            Y DIGESTIVA
                        común-50% de los casos)       (SKIPPING)

             2) TYMS    a) VNTR de 28 bps en región   A MÁS REPETICIONES     NIVELES PROTEICOS DE
                        promotora:                    AUMENTA LA             TS INVERSAMENTE
                        WT: TSER*2                    EFICACIENCIA EN LA     RELACIONADOS CON
                        MUT: TSER*3                   TRADUCCION             RESPUESTA CLÍNICA AL
                                                                             TUMOR
                        c) SNP G->C en nucleótido     HAPLOTIPOS DE ALTA     MAYOR SUPERVIVENICA
                        12 de segunda repetición en   Y BAJA EXPRESION       EN LOS GRUPOS DE BAJA
                        TSER*3                        ALTA:2R/3G,3C/3G,3G    EXPRESIÓN
                                                      /3G
                                                      BAJA:2R/2R,2R/3C,3C/
                                                      3C
                        b) Delección de 6bp en        DISMINUYE LA
                        3’UTR (1494)                  ESTABILIDAD DEL
                                                      mRNA

             3) MTHFR   a) SNP C677T (rs 1801133)                            FACTORES
                        b) SNP A1298C                                        INDEPENDIENTES DE LA
                                                                             RESPUESTA DEL
                                                                             PACIENTE AL
                                                                             TRATAMIENTO DEL
                                                                             CÁNCER COLORRECTAL
                                                                             CON 5FU
Limited therapeutic efficacy in many TAs




De: Spear et al., Trends Mol Med 7:201-204, May 2001
¿qué es la fiebre?
             ¿y la artritis? ¿y la esquizofrenia?




Una de las mayores razones de la falta de
eficacia en el tratamiento es que muchas
enfermedades son en realidad síndromes
de etiopatogenia no bien conocida y de
naturaleza polifactorial y multigénica
(enfermedad genéticamente compleja-
QTLs)
SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM

   ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCG
   ATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG


   Distribution: 1 every 300bp
    >10 million SNPs in the human genome (around
   6M validated)->11M in dbDNP



                                                   Human
                                                   DNA
A SNP MAP
p13.1   p12   p11    q11   q12      q13.1   q13.2    q13.3      q13.4
Chr. 19




SNPs


          XRCC1                           APOE               DM            CALM3
Genes

          0                 1000           2000             3000           4000Kb


   Desequilibrio de ligamiento entre población
   sana y afecta
Human Genetic Association Study Design
 Phenotype A                            Phenotype B
  Responder                            Non-responder
                                           ADR




          Allele 1                Allele 2             Marker A:
                                                       Allele 1 =
                                                       Allele 2 =



                       Marker A is
                     associated with
                        Phenotype
Genotyping means patient classification
Aplicaciones biomédicas de la genómica
HapMap (2002)
• Reduction of SNPs
  required to examine the
  entire genome for
  association with a
  phenotype from 10
  million to 500,000
  tagSNPs
• Genome scan
  approaches for genes
  involved in complex
  traits more efficient and
  comprehensive
Genotyping technologies
    Illumina      SNPlex          Sequenom




1500 - 400 SNPs
                  400 - 40 SNPs   200- 5 SNPs
     WGS

                                   Affymetrix
                                      Whole
                                     genome
                                      scans
Spanish National Genotyping Center
                                    Genotyping

Pre-genotyping
 Pre-genotyping                Genotyping platforms:   Post-genotyping
                                                        Post-genotyping
DNA extraction and                   Designs
                                                       ••Data download
                                                          Data download
 DNA extraction and                                    ••Format changes
                                                          Format changes
 quantification
  quantification                                       ••Data analysis
                                    Genotyping            Data analysis
Project design
 Project design                                        ••Customer support
                                                          Customer support
SNP selection based on:            Data checking
 SNP selection based on:
Function prediction
 Function prediction
•• PreviousLD
  Previous LD
• Known disease association
 • Known disease association




                               Researchers
                               Researchers


     50% cost covered by Genoma España- Groups out of Spain can
     benefit if they have collaborative projects with groups in Spain
Association studies

Candidate gene approach
                 -Causative hypothesis or candidate
                 genes
                 -Causative SNPs can be explored
Many examples but very few with more than 1 M genotypes

Whole genome scans
                 -No need of gene selection
                 -Lack of bias towards specific genes
Example: Kammerer et al. Cancer res. 64: 8906, 2004) 25,000
SNPs (254 samples and 268 controls + replication)
CGEMS-NCI (coming soon)
14

12                                        CANCER
10                                        PSYCHIATRY
                                          NEUROLOGY
8                                         ENDOC-MET
6                                         REUMATHOL.
                                          OFTALMOL
4
                                          CARDIOVAS
2                                         OTHERS

0
     TOTAL 2005: 55 PROJECTS
     2006: 95 PROJECTS
     >1B Genotypes (including WGS projects)
Aplicaciones biomédicas de la genómica
Aplicaciones biomédicas de la genómica
Human genome variation




  99.9% identity
FORENSIC GENETICS
Aplicaciones biomédicas de la genómica
PATERNITY TESTING




                    *6        9
                               P. FATHER 1

               3         *8       MOTHER

                    *6 *8
                                  CHILD

               3              9 P. FATHER 2
DYS393               SUSPECT 1                    0.1 ng DNA
                        DYS390
                                       DYS389-I
           DYS19
                                                        DYS389-II




 DYS393
                    SUSPECT 2 : AZOOSPERMIC

              DYS19              DYS389-I

                      DYS390                                   DYS389-II

  DYS393
                                              0.5 ng DNA
                       DYS390
DYS393                           DYS389-I
            DYS19     VAGINAL SWAB

             DYS19               DYS389-I

                      DYS390                                DYS389-II
Análisis de los restos de la
familia Romanov
MUESTRAS ANALIZADAS:

Corazón
Cabellos de María Antonieta, madre de Luis XVII
Cabellos de Juana Gabriela y María Josefa,
 hijas de María Teresa de Austria, abuela del infante


     EL “CORAZÓN DE PIEDRA” PERTENECE
     AL DEL HIJO DE MARÍA ANTONIETA

   Familiares vivos estudiados (descendientes actuales de los Habsburgo):
     NADIE HA DEMOSTRADO QUE SEA EL
   Reina Ana de Rumanía y su hermano príncipe Andrés de Borbón-Parma

            HIJO DE LUIS XVI….
SNPs: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS

   ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCG
   ATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG


The World Trade
 Center Data
• 10,000 reference
  profiles for 2,724
  victims
• 50% failed
• SNPs makes the
  difference
Population indicative SNPs or AIMs could
 give an important forensic analysis tool

                                  First 9 victims
                                  identified from
                                  the London
                                  transport
                                  attacks 7-7-05
Aplicaciones biomédicas de la genómica
Trait Analysis - Hair Colour

 Red hair is a single gene   Black / Brown / Blonde hair is multigenic
Trait Analysis - Facial Features

 Can begin to isolate genes for facial features by association
 studies of SNP profiles with particular characteristics
DNA databases could avoid errors like this!


                                                      DNA evidence
                                                     related both cases
                                                     and allowed the
                                                     solution of the
                                                     case



                         Sonia Carabantes 1999
                         Rocío Wanninkhof 2000




                                             Tonny King
Dolores Vázquez                              Previously Tonny Bromwich
Declared guilty in 2002 and punished         convicted in the UK 1985-1995
with 20 years. 2 years in prison             for rape of 5 women
CAPÍTULO SEGUNDO




Sentencia del Tribunal Supremo 23 de Mayo de 1997
Aplicaciones biomédicas de la genómica
ATAPUERCA 7500 B.D.
Aplicaciones biomédicas de la genómica
Aplicaciones biomédicas de la genómica
Teoria de la “Eva africana”
FILOGEOGRAFÍA
Aplicaciones biomédicas de la genómica
Aplicaciones biomédicas de la genómica
Aplicaciones biomédicas de la genómica
mi
 Es a el
   om
gen e me
  qu ó a
       g
   obli rlo
         e
    hac
Ethical Principles which Apply to
          Medical Genetics
• Autonomy - being free to make decisions
• Beneficence - doing the right thing,
  promoting well being and preventing harm
• Justice - being fair
• Nonmaleficence - doing no harm
• Veracity - telling the truth
• Fidelity - keeping all contracts and
  promises
DNA databases could avoid errors like this!


                                                             DNA evidence
                                                            related both cases
                                                            and allowed the
                                                            solution of the case




                            Sonia Carabantes 1999
                            Rocío Wanninkhof 2000




                                                    Tonny King
Dolores Vázquez                                     Previously Tonny Bromwich
Declared guilty in 2002 and punished with           convicted in the UK 1985-1995 for
20 years. 2 years in prison                         rape of 5 women
Operativas


Preparación


Sin planes
Universales: Máxima eficacia-No discriminación

Catálogo de delitos: Eficacia limitada a los delitos graves-
Mayor libertad
German DNA Database:
Hit by Crime Statistics 1997-2003
                                                     Burglary
                                                     11.690
                                                      84%




            Abduction
               22
              0%
  Violent attacks
        76
        1%
Sexual assault
    537
    4%


          Murder                       Robbery and
           208                          blackmail
           1%           Other crimes
                                          1004
                            396
                                           7%
                            3%
Offenders are crossing over
• To solve a specific crime type (e.g. sexual
  assaults) perpetrators convicted of other crimes
  need to be in the database.




• Data from Virginia (courtesy Smith-Alling-Lane)
Virginia “Cold Hits” on the DNA Database
           All Drug Offenders to Type of Crime Solved
                Abduction/               Sex Offenses
                Car Jacking                20% (35)
                  8% (13)



Miscellaneous
                                                               Robbery
   12% (20)
                                                               10% (18)




           Burglary
                                                        Homicide
           24% (41)
                                                        24% (42)
                              Assaults
                               2% (3)
DNA Database Statistics in Europe

               GB          NL        A         D         SF        S        CH        B         F

Date:        June 06     June 06   Aug. 06   June 06   June 06   May 06   June 06   June 06   Dec. 05

Total        3.7 Mill.   45,800    112,300   494,400   39,900    28,000   89,400    16,300    127,800

Persons       92 %        45 %      80 %      81 %      82 %     44 %      86 %      42 %      94 %

Popul. %      5.7 %      0.13 %     1.1 %     0.5 %    0.63 %    0.14 %   1.05 %    0.07 %     0.2 %

+ Suspects      +          (+)       +         +         +        (+)       +                   +

Stains         8%         55 %      20 %      19 %      18 %     56 %      14 %      58 %      6%

Hits         762,600     12,600     9,700    41,000     6,600    16,000   14,000     970       2,100

Pers. hits    94 %        70 %      70 %      73 %      82 %     39 %      79 %      28 %      62 %
2008




       Any recordable
       offense

        Catálogo de
        delitos

        Delitos sexuales

       Sin planes
Criminal forensic
casework +
Databases

  2000




     Justice


     Police


     Private
Criminal forensic
casework +
Databases

  2008




     Justice


     Police


     Private




               Economic pressure in favor of
               general databases
Un 25% consentiría en implantarse un chip de detección con seguridad
policial y jurídica
Análisis de ADN con
fines penales


  2008          Common Law
                Controversial

                                                              Sistema romano
                                                              justineaneo
     Justicia                                                 Inquisitorial


     Policia


     Privados




Ambos sistemas están desbalanceados a favor de la acusación
El cambio de valores en los últimos años (¿Por qué valoramos de distinta
forma seguridad y libertad?)

Las bases de datos son necesarias pero la libertad individual también

Una pendiente deslizante peligrosa que recuerda el mito de la caverna de
Platón-Un mundo feliz o GATTACA
El componente genético de la enfermedad compleja se está
empezando a conocer-sin embargo las aplicaciones clínicas son
aun muy limitadas

Existen muchas empresas que comercializan productos de valor
clínico dudoso o nulo (chips de muerte súbita, de respuesta a
fármacos, de depresión, etc)-La utilidad para tomar decisiones en
el tratamiento es limitada cuando no peligrosa
(presión comercial amparada en la ignorancia y en la divulgación
de avances)-Papel de las agencias reguladoras y de las sociedades
científicas

El problema es aun más grave en sistemas de salud basados en
empresas privadas de seguros médicos

Secuenciación de genomas completos y probabilidades de
enfermedades o actitudes: Una realidad en pocos años. ¿En que
forma afectará a nuestros sistemas de salud y hasta que punto
podrá toda esta información ser utilizada fuera de un contexto
médico? : Rigurosa consideración de todas las implicaciones
sociales, éticas y clínicas.
Determinismo genético versus
determinismo cultural. ¿Otra vez el
debate?
Aplicaciones biomédicas de la genómica

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Aplicaciones biomédicas de la genómica

  • 1. Aplicaciones biomédicas de la genómica Angel Carracedo Fundación Galega de Medicina Xenómica Centro Nacional de Xenotipado-USC Pontevedra
  • 2. El genoma es... • El conjunto completo de genes de un organismo, donde se guarda toda la información genetica.
  • 3. GENOMA HUMANO 3.000.000.000 de pares de bases (A, T, C, G) Alrededor de 30.000 genes
  • 4. Grupo de Medicina Genómica USC-SERGAS http//:xenomica.org IML
  • 5. La Genética nace con la teoría del gen y las leyes que explican los patrones más sencillos de herencia. El componente genético de la variación de todos los caracteres de los seres vivos se puede explicar por un número limitado de elementos discretos: los factores mendelianos o genes Gregor Johann Mendel (1822- 1884) La Genética se ocupa del estudio de las leyes biológicas de la herencia y de la variación
  • 6. EL CARIOTIPO HUMANO 23 pares de cromosomas: 1956
  • 7. EL ANÁLISIS CROMOSÓMICO Ý LOS SÍNDROMES HEREDITARIOS J. Lejeune (1960)
  • 8. 1977 Allan Maxam y Walter Gilbert (foto) de la Universidad de Harvard University y Frederick Sanger del U.K. Medical Research Council (MRC) desarrollan métodos de secuencia independientes DNA
  • 9. LA “PCR” UNA REVOLUCIÓN EN LA 1988 BIOLOGÍA MOLECULAR * ADN PROBLEMA * CEBADORES * dNTPs(A,T,C,G) * Taq Polimerasa * CL2Mg K.B. Mullis: premio Nobel de 1993 * BUFFER por el desarrollo del método de amplificación en cadena de la polimerasa (PCR)
  • 10. PROYECTO GENOMA HUMANO Abril 1990 El NIH y el DOE acuerdan un plan para completar mapas genéticos, físicos y la secuencia completa de un mapa genético y físico con marcadores cada 100 kb y secuenciar : Mycoplasma capricolum, Escherichia coli (en la figura), Caenorhabditis elegans, Saccharomyces cerevisiae y el GENOMA HUMANO
  • 11. OBJETIVOS DEL PROYECTO GENOMA HUMANO (NIH, DOE, 1990) – Identificar todos los genes – Determinar la secuencia de los 3.000 millones de bases del ADN humano – Almacenar toda la información en bases de datos – Desarrollar las herramientas para el análisis y acceso a los datos – Desarrollar los problemas éticos, sociales y legales que se derivarán
  • 12. 1990 TRES GRUPOS DESARROLLAN INDEPENDIENTEMENTE LA ELECTROFORESIS CAPILAR Lloyd Smith (Nucleic Acids Research), Barry Karger (Analytical Chemistry), y Norman Dovichi (Journal of Chromatography) 1991 Desarrollo de la tecnología de fluorocromos (PE)
  • 13. 2001 (Febrero) El consorcio HGP publica un borrador del trabajo en Nature (15 Febrero), y Celera en Science (16 Febrero) 2003: Primera fase considerada concluída
  • 15. ¿Qué sabemos? *Que tenemos unos 3 mil millones de pares de bases (A,C,T, G) *Que un gen tiene de media 3000 bases pero varía mucho su tamaño *Que el número de genes total que tenemos es alrededor de 25,000 *Que los seres humanos somos un 99,9% idénticos *Que sólo el 2% del genoma codifica para proteínas *Que la mayoría del ADN es no codificante *Que sobre un 50% del ADN son frases que se repiten (mucho más que ninguna otra especie)
  • 16. ¿Qué no sabemos? *El número exacto de los genes *La función de la mayoría *La manera como interaccionan *La mayoría de los genes implicados en enfermedades comunes *Muchas de las funciones del ADN no codificante *La coordinación exacta de la expresión génica, síntesis de proteínas y eventos postraslacionales. *El proteoma (Contenido total de proteínas, su función e interrelaciones)
  • 17. UTLIDAD DE LOS ANÁLISIS GENÉTICOS *DIAGNÓSTICO *PRONÓSTICO *TRATAMIENTO Consejo genético Diagnóstico prenatal Diagnóstico preimplantacional
  • 18. Enfermedades mendelianas Genes Ambiente (monogénicas y genéticamente heterogéneas) Genes Enfermedades Ambiente complejas Genes Enfermedades Ambiente ambientales
  • 19. Forma PrP maligna normal (PrP (PrP scrapie) celular) 129 181 197 Amino terminal Carboxi terminal Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Codón 129 PRNP A>A Met-Met desarrollan la enfermedad
  • 20. Distribución de la enfermedad genética identificable Cromosom. Mendelianas Complejas
  • 21. AD Roses,Lancet 2000; 355: 1358– 61
  • 23. The conversion of the Abl proto-oncogene into an oncogene in patients withchronic myelogenous leukemia. The chromosome translocation responsible joins the Bcr gene on chromosome 22 to the Abl gene from chromosome 9, thereby generating a Philadelphia chromosome. The resulting fusion protein has the N-terminus of the Bcr protein joined to the C-terminus of the Abl tyrosine protein kinase; in consequence, the Abl kinase domain becomes inappropriately active, driving excessive proliferation of a clone of hemopoietic cells in the bone marrow.
  • 24. Localización: 17q21 BRCA1 Tamaño ≈ 100 Kb Región codificante: 5.592 pb 24 exones, 22 codificantes Exón 11: 3.425 pb 11 GEN APC Localización: 5q21-q22 ORF = 8.529 bp 15 exones codificantes Exón 15 = 6.571 bp 1061 1309 1 splicing alternativo 15
  • 25. CÁNCER DE MAMA .- 80% esporádicos .- 20% predisposición genética: - menor edad de aparición - ↑ c. mama bilateral - otros cánceres en la familia
  • 26. Enfermedades mendelianas 2500 1980 1983 2000 1986 1989 Número 1500 1992 de loci 1000 1995 500 1998 2001 0 2004 AÑO 2007 Fundación Gallega de 1997 Medicina 5000 1998 4000 1999 Genómica 2000 Galicia Pruebas 3000 2001 +30% anual solicitadas 2000 2002 2003 Externa 1000 2004 +150% anual 0 2005 AÑO 2006
  • 27. Pr o 0 1000 1200 1400 1600 200 400 600 800 tro m bi n a H Ig em H t(1 oc 4; t(9 ro 18 ;2 m ) 2) at os (B is C R- AB L) TC F R V 21 Le -H i id den ro xi la sa casos año) PM TN L- F RA R a Ti G ro H gl -R ob ul in a p5 3 170 menos de 100 casos/año t(1 1; 14 ) G H -1 M C Q TH or ea uim FR de eri Hu smo In C nt in es ha gt ta rc on bi ot lid M ad ar de ie-T m o icr oth os 1A at el Po it liq e s ui st os is t(8 ;2 1) IN V TE (16 L- ) Relación pruebas por demanda (> de 100 50 menos de 10 casos/año AM L1 AP C
  • 29. TI POS DE PATOLOGÍ AS GENÉTI CAS Caracteres asignados a genes simples. OMIM HERENCI A MENDELI ANA • Monogénicas Muchas raras: Prevalencia < 1/ 2000 HERENCI A NO MENDELI ANA • Cromosómicas • Mitocondriales • Somáticas adquiridas • Multifactoriales
  • 31. 14 Unstable Trinucleotide Repeat Disorders in Humans AUG TAA CGG GAA CAG CTG Fredreich’s Ataxia Myotonic Dystrophy Fragile X Syndrome Spinobulbar Muscular Atrophy Fragile XE MR Huntington’s Disease Dentatorubral-Pallidoluyslan Atropphy Spinocerebellar Ataxia Type 1 Spinocerebellar Ataxia Type 1 Spinocerebellar Ataxia Type 2 Spinocerebellar Ataxia Type 6 Spinocerebellar Ataxia Type 7 Spinocerebellar Ataxia Type 8 Spinocerebellar Ataxia Type 12 Machado-Joseph Disease (SCA3)
  • 32. La mayor parte de los conflictos y de los problemas éticos de la nueva medicina genómica se derivan del carácter predictivo
  • 33. Epidemiólogos Gastroenterólogos Colaboración Cirujanos Oncólogos multicéntrica Radiólogos ti c ro n é e je Patólogos o Ge ns Etc. o Co l og sicó Unidad de P Consejo n e ular a Genético i st Ge c t le Oncólog o Mo Cirujano Asistencia Colaboración Primaria Internacional
  • 34. Dos casos de este mes para ilustrar el problema
  • 35. MORE THEN 40 Y. OLD/ SPAIN : 40/100.000 /y ARRYTHMIC DEATH 50% Ischemic Non ischemic SECONDAR PRIMARY ION CHANEL- ACUTE CRONIC ELECTRIC MYOCAR. MYOCAR. DISORDERS HYPERTENSION HCM BRUGADA EULALIA MYOCARDITIS MCD LONG QT PROJECT: VALVULAR DAVD SHORT QT ALCOHOL MCR TV CATECOL 50% Myocar. OTHERS ILVNC ICCD
  • 36. Causes of SCD in <40 y. Congenital coronary Mildly increased cardiac mass HCM? anomalies (10%) (19%) Ruptured aorta 5% Tunnelled LAD 5% Aortic stenosis 4% Myocarditis 3% HCM (36%) DCM 3% 45% <35 y. ARVC 3% MVP 2% CAD 2% Other 6% Maron BJ et al. Circulation. 1996;94:850-56.
  • 37. Frequency of mutations in 215 Spanish patients with HCM MYH7 27% MYBPC3 35% TNNT2 TNNI 3 MYL2 MYL3 ACTC TPM1 TNNC1 4% 26% None 4% 65% found after extensive sequencing of 12 genes-it could be extended to 70%
  • 38. % WITH MUTATION IN RELATION WITH AGE FIRST PANNEL (300 MUTATIONS) 40 35 30 <30 <40 25 AGE <30 <50 20 AGE <40 AGE >30 15 <50 >40 10 >50 AGE AGE 5 >30 >40 AGE AGE >60 >50 >60 0 % WITH MUTATION
  • 39. USA Comparison of death risks 4th cause of death 5% admissions 4 Billions $/year Annual rate of death 1 en 107 1 en 106 1 en 105 1 en 104 1 en 103 1 en 102 Electrocución Air crash Homicide Car crash Pharmacogenetics Adversary reactions to drugs Pharmacogenetics can benefit 20% ADRs actually and it expected to beneficit 40% in 4 years
  • 40. Some Individualizing Therapy iswide therapeutic range drugs have such a Important for Drugs with that individualizing the dose is not important a Narrow Therapeutic Range but in others is essential toxicity 100 100 efficacy efficacy toxicity Dose Dose wide therapeutic narrow range therapeutic range e.g. penicillin e.g. anticancer drug Safe to prescribe dose effective for Difficult to prescribe effective >90% of population non-toxic dose
  • 41. The Translocation of t(9;22)(q34;q11) in CML Medicamentos BCR-ABL inteligentes Estrategias diagnósticas (Inhibidores de la tirosin kinasa) IMATANIB
  • 42. ONCOFARMACOGENÉTICA Fundación Gallega de Medicina Genómica FÁRMACO GEN POLIMORFISMO EFECTO EFECTOS BIOQUIMICO SECUNDARIOS ASOCIADOS IRINOTECÁN UGT1A1 PROMOTOR: [ A(TA)NTAA ] DISMINUCIÓN DEL NEUTROPENIA WT:TA6 70% DE LA DIARREA UGT1A1*28:TA7 ACTIVIDAD ASTENIA… TRANSCRIPCIONAL 5-FU 1) DPYD IVS14+1 G->A DELECCION DEL EXON TOXICIDAD SANGUÍNEA DPYD*2 (alelo inactivo más 14 DE 165BP Y DIGESTIVA común-50% de los casos) (SKIPPING) 2) TYMS a) VNTR de 28 bps en región A MÁS REPETICIONES NIVELES PROTEICOS DE promotora: AUMENTA LA TS INVERSAMENTE WT: TSER*2 EFICACIENCIA EN LA RELACIONADOS CON MUT: TSER*3 TRADUCCION RESPUESTA CLÍNICA AL TUMOR c) SNP G->C en nucleótido HAPLOTIPOS DE ALTA MAYOR SUPERVIVENICA 12 de segunda repetición en Y BAJA EXPRESION EN LOS GRUPOS DE BAJA TSER*3 ALTA:2R/3G,3C/3G,3G EXPRESIÓN /3G BAJA:2R/2R,2R/3C,3C/ 3C b) Delección de 6bp en DISMINUYE LA 3’UTR (1494) ESTABILIDAD DEL mRNA 3) MTHFR a) SNP C677T (rs 1801133) FACTORES b) SNP A1298C INDEPENDIENTES DE LA RESPUESTA DEL PACIENTE AL TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL CON 5FU
  • 43. Limited therapeutic efficacy in many TAs De: Spear et al., Trends Mol Med 7:201-204, May 2001
  • 44. ¿qué es la fiebre? ¿y la artritis? ¿y la esquizofrenia? Una de las mayores razones de la falta de eficacia en el tratamiento es que muchas enfermedades son en realidad síndromes de etiopatogenia no bien conocida y de naturaleza polifactorial y multigénica (enfermedad genéticamente compleja- QTLs)
  • 45. SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCG ATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG Distribution: 1 every 300bp >10 million SNPs in the human genome (around 6M validated)->11M in dbDNP Human DNA A SNP MAP
  • 46. p13.1 p12 p11 q11 q12 q13.1 q13.2 q13.3 q13.4 Chr. 19 SNPs XRCC1 APOE DM CALM3 Genes 0 1000 2000 3000 4000Kb Desequilibrio de ligamiento entre población sana y afecta
  • 47. Human Genetic Association Study Design Phenotype A Phenotype B Responder Non-responder ADR Allele 1 Allele 2 Marker A: Allele 1 = Allele 2 = Marker A is associated with Phenotype
  • 48. Genotyping means patient classification
  • 50. HapMap (2002) • Reduction of SNPs required to examine the entire genome for association with a phenotype from 10 million to 500,000 tagSNPs • Genome scan approaches for genes involved in complex traits more efficient and comprehensive
  • 51. Genotyping technologies Illumina SNPlex Sequenom 1500 - 400 SNPs 400 - 40 SNPs 200- 5 SNPs WGS Affymetrix Whole genome scans
  • 52. Spanish National Genotyping Center Genotyping Pre-genotyping Pre-genotyping Genotyping platforms: Post-genotyping Post-genotyping DNA extraction and Designs ••Data download Data download DNA extraction and ••Format changes Format changes quantification quantification ••Data analysis Genotyping Data analysis Project design Project design ••Customer support Customer support SNP selection based on: Data checking SNP selection based on: Function prediction Function prediction •• PreviousLD Previous LD • Known disease association • Known disease association Researchers Researchers 50% cost covered by Genoma España- Groups out of Spain can benefit if they have collaborative projects with groups in Spain
  • 53. Association studies Candidate gene approach -Causative hypothesis or candidate genes -Causative SNPs can be explored Many examples but very few with more than 1 M genotypes Whole genome scans -No need of gene selection -Lack of bias towards specific genes Example: Kammerer et al. Cancer res. 64: 8906, 2004) 25,000 SNPs (254 samples and 268 controls + replication) CGEMS-NCI (coming soon)
  • 54. 14 12 CANCER 10 PSYCHIATRY NEUROLOGY 8 ENDOC-MET 6 REUMATHOL. OFTALMOL 4 CARDIOVAS 2 OTHERS 0 TOTAL 2005: 55 PROJECTS 2006: 95 PROJECTS >1B Genotypes (including WGS projects)
  • 57. Human genome variation 99.9% identity
  • 60. PATERNITY TESTING *6 9 P. FATHER 1 3 *8 MOTHER *6 *8 CHILD 3 9 P. FATHER 2
  • 61. DYS393 SUSPECT 1 0.1 ng DNA DYS390 DYS389-I DYS19 DYS389-II DYS393 SUSPECT 2 : AZOOSPERMIC DYS19 DYS389-I DYS390 DYS389-II DYS393 0.5 ng DNA DYS390 DYS393 DYS389-I DYS19 VAGINAL SWAB DYS19 DYS389-I DYS390 DYS389-II
  • 62. Análisis de los restos de la familia Romanov
  • 63. MUESTRAS ANALIZADAS: Corazón Cabellos de María Antonieta, madre de Luis XVII Cabellos de Juana Gabriela y María Josefa, hijas de María Teresa de Austria, abuela del infante EL “CORAZÓN DE PIEDRA” PERTENECE AL DEL HIJO DE MARÍA ANTONIETA Familiares vivos estudiados (descendientes actuales de los Habsburgo): NADIE HA DEMOSTRADO QUE SEA EL Reina Ana de Rumanía y su hermano príncipe Andrés de Borbón-Parma HIJO DE LUIS XVI….
  • 64. SNPs: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCG ATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG The World Trade Center Data • 10,000 reference profiles for 2,724 victims • 50% failed • SNPs makes the difference
  • 65. Population indicative SNPs or AIMs could give an important forensic analysis tool First 9 victims identified from the London transport attacks 7-7-05
  • 67. Trait Analysis - Hair Colour Red hair is a single gene Black / Brown / Blonde hair is multigenic
  • 68. Trait Analysis - Facial Features Can begin to isolate genes for facial features by association studies of SNP profiles with particular characteristics
  • 69. DNA databases could avoid errors like this! DNA evidence related both cases and allowed the solution of the case Sonia Carabantes 1999 Rocío Wanninkhof 2000 Tonny King Dolores Vázquez Previously Tonny Bromwich Declared guilty in 2002 and punished convicted in the UK 1985-1995 with 20 years. 2 years in prison for rape of 5 women
  • 70. CAPÍTULO SEGUNDO Sentencia del Tribunal Supremo 23 de Mayo de 1997
  • 75. Teoria de la “Eva africana” FILOGEOGRAFÍA
  • 79. mi Es a el om gen e me qu ó a g obli rlo e hac
  • 80. Ethical Principles which Apply to Medical Genetics • Autonomy - being free to make decisions • Beneficence - doing the right thing, promoting well being and preventing harm • Justice - being fair • Nonmaleficence - doing no harm • Veracity - telling the truth • Fidelity - keeping all contracts and promises
  • 81. DNA databases could avoid errors like this! DNA evidence related both cases and allowed the solution of the case Sonia Carabantes 1999 Rocío Wanninkhof 2000 Tonny King Dolores Vázquez Previously Tonny Bromwich Declared guilty in 2002 and punished with convicted in the UK 1985-1995 for 20 years. 2 years in prison rape of 5 women
  • 83. Universales: Máxima eficacia-No discriminación Catálogo de delitos: Eficacia limitada a los delitos graves- Mayor libertad
  • 84. German DNA Database: Hit by Crime Statistics 1997-2003 Burglary 11.690 84% Abduction 22 0% Violent attacks 76 1% Sexual assault 537 4% Murder Robbery and 208 blackmail 1% Other crimes 1004 396 7% 3%
  • 85. Offenders are crossing over • To solve a specific crime type (e.g. sexual assaults) perpetrators convicted of other crimes need to be in the database. • Data from Virginia (courtesy Smith-Alling-Lane)
  • 86. Virginia “Cold Hits” on the DNA Database All Drug Offenders to Type of Crime Solved Abduction/ Sex Offenses Car Jacking 20% (35) 8% (13) Miscellaneous Robbery 12% (20) 10% (18) Burglary Homicide 24% (41) 24% (42) Assaults 2% (3)
  • 87. DNA Database Statistics in Europe GB NL A D SF S CH B F Date: June 06 June 06 Aug. 06 June 06 June 06 May 06 June 06 June 06 Dec. 05 Total 3.7 Mill. 45,800 112,300 494,400 39,900 28,000 89,400 16,300 127,800 Persons 92 % 45 % 80 % 81 % 82 % 44 % 86 % 42 % 94 % Popul. % 5.7 % 0.13 % 1.1 % 0.5 % 0.63 % 0.14 % 1.05 % 0.07 % 0.2 % + Suspects + (+) + + + (+) + + Stains 8% 55 % 20 % 19 % 18 % 56 % 14 % 58 % 6% Hits 762,600 12,600 9,700 41,000 6,600 16,000 14,000 970 2,100 Pers. hits 94 % 70 % 70 % 73 % 82 % 39 % 79 % 28 % 62 %
  • 88. 2008 Any recordable offense Catálogo de delitos Delitos sexuales Sin planes
  • 89. Criminal forensic casework + Databases 2000 Justice Police Private
  • 90. Criminal forensic casework + Databases 2008 Justice Police Private Economic pressure in favor of general databases
  • 91. Un 25% consentiría en implantarse un chip de detección con seguridad policial y jurídica
  • 92. Análisis de ADN con fines penales 2008 Common Law Controversial Sistema romano justineaneo Justicia Inquisitorial Policia Privados Ambos sistemas están desbalanceados a favor de la acusación
  • 93. El cambio de valores en los últimos años (¿Por qué valoramos de distinta forma seguridad y libertad?) Las bases de datos son necesarias pero la libertad individual también Una pendiente deslizante peligrosa que recuerda el mito de la caverna de Platón-Un mundo feliz o GATTACA
  • 94. El componente genético de la enfermedad compleja se está empezando a conocer-sin embargo las aplicaciones clínicas son aun muy limitadas Existen muchas empresas que comercializan productos de valor clínico dudoso o nulo (chips de muerte súbita, de respuesta a fármacos, de depresión, etc)-La utilidad para tomar decisiones en el tratamiento es limitada cuando no peligrosa (presión comercial amparada en la ignorancia y en la divulgación de avances)-Papel de las agencias reguladoras y de las sociedades científicas El problema es aun más grave en sistemas de salud basados en empresas privadas de seguros médicos Secuenciación de genomas completos y probabilidades de enfermedades o actitudes: Una realidad en pocos años. ¿En que forma afectará a nuestros sistemas de salud y hasta que punto podrá toda esta información ser utilizada fuera de un contexto médico? : Rigurosa consideración de todas las implicaciones sociales, éticas y clínicas.
  • 95. Determinismo genético versus determinismo cultural. ¿Otra vez el debate?