'역학 연구에서 교호작용 평가'를 주제로 한 강의 슬라이드입니다.

1. 역학 연구에서
위험 요인 교호작용 평가
2012년 8월 1일
황 승 식
사회의학교실

2. 교호작용 정의
• “여러 가지 위험 요인들이 한 질병을 일으키
는데 어떻게 상호작용을 하는가?”
• 교호작용(interaction)
– “둘 또는 그 이상의 위험 요인이 있는 질병 발생
률이 개별 효과의 결과로 기대되는(expect) 발
생률과 다를 때”로 정의 (MacMahon, 1972)
• 기대보다 크면? → 양의 상호작용, 상승작용
• 기대보다 작으면? → 음의 상호작용, 길항작용
– 효과 변경(effect modification)
2

3. INTERACTION
(Porta M, Dictionary of Epidemiology, 5th ed, 2008)
1. The interdependent operation of two or more
causes to produce, prevent, or control an effect.
Biological interaction means the interdependent
operation of two or more biological causes to
produce, prevent, or control an effect. See also
ANTAGONISM; SYNERGIGM.
2. Differences in the effect measure for one factor
at different levels of another factor. See also
EFFECT MODIFICATION; EFFECT MODIFIER.
3. The necessity for a product term in a linear
model (Syn: statistical interaction)
3

4. EFFECT MODIFICATION
(Porta M, Dictionary of Epidemiology, 5th ed, 2008)
• (Syn: effect-measure modification) Variation
in the selected effect measure for the factor
under study across levels of another factor. See
also INTERACTION.
4

5. 1. 관련성(association)이 있는가?
2. 만약 그렇다면, 교란(confounding)에 의한 것인가?
3. 제3의 변수로 나눈 층(strata)에서 관련성의 강도가
같은가?
아니오 예
교호작용 있음 교호작용 없음
그림 1. 교호작용이 가능한 경우에 대한 질문 흐름도
5

6. 위험 요인이 없거나, 하나 또는 두 위험요인에 노출
된 집단의 발생률(가상 자료)
요인 A
요인 B 비노출 노출
비노출 3.0 9.0
노출 15.0 ?
6

7. 위험 요인이 없거나, 하나 또는 두 위험요인에 노출
된 집단의 발생률(가상 자료: 덧셈 교호작용 1)
발생률 기여 위험도
(incidence rates) (attributable risks)
요인 A 요인 A
요인 B 비노출 노출 요인 B 비노출 노출
비노출 3.0 9.0 비노출 0 6
노출 15.0 21.0 노출 12 18
7

8. 위험 요인이 없거나, 하나 또는 두 위험요인에 노출
된 집단의 발생률(가상 자료: 덧셈 교호작용 2)
발생률 비교 위험도
(incidence rates) (relative risks)
요인 A 요인 A
요인 B 비노출 노출 요인 B 비노출 노출
비노출 3.0 9.0 비노출 1 3
노출 15.0 21.0 노출 5 7
8

9. 덧셈 교호작용(additive interaction)
• 기여 위험도로 산출
ARAB = ARA + ARB + IR00
ARAB = 6 + 12 + 3 = 21
• 비교 위험도로 산출
RRAB – RR00 = (RRA – RR00) + (RRB – RR00)
RRAB = RRA + RRB – 1 (∵ RR00 = 1)
RRAB = 3 + 5 – 1 = 7
9

10. 위험 요인이 없거나, 하나 또는 두 위험요인에 노출
된 집단의 발생률(가상 자료: 곱셈 교호작용)
발생률 비교 위험도
(incidence rates) (relative risks)
요인 A 요인 A
요인 B 비노출 노출 요인 B 비노출 노출
비노출 3.0 9.0 비노출 1 3
노출 15.0 45.0 노출 5 15
10

11. 곱셈 교호작용(multiplicative interaction)
• 비교 위험도로 산출
RRAB * RR00 = (RRA * RR00) * (RRB * RR00)
RRAB = RRA * RRB (∵ RR00 = 1)
RRAB = 3 * 5 = 15
11

12. Ex1. Deaths from lung cancer (per 100,000) among individuals
with and without exposure to cigarette smoking and asbestos
Cigarette Asbestos exposure
smoking No Yes
No 11.3 58.4
Yes 122.6 601.6
Additive or Multiplicative?
12

13. Ex2. Relative risks of oral cancer according to presence or
absence of two exposures: smoking and alcohol consumption
Smoking
Alcohol No Yes
No 1.00 1.53
yes 1.23 5.71
*Risks are expressed relative to a risk of 1.00 for persons who
neither smoked nor drank alcohol
Additive or Multiplicative?
13

14. Ex3. Risk ratios for oral cancer according to level of exposure to
alcohol and smoking
Alcohol Cigarette equivalents per day
consumption
0 <20 20-39 ≥40
(oz/day)
0 1.00 1.52 1.43 2.43
<0.4 1.40 1.67 3.18 3.25
0.4-1.5 1.60 4.36 4.46 8.21
>1.5 2.33 4.13 9.59 15.50
*Risks are expressed relative to a risk of 1.00 for persons who neither smoked nor
drank alcohol
Additive or Multiplicative?
14

15. Ex4. Relative risks of lung cancer according to smoking and
radiation exposure in two populations
Uranium workers A-bomb survivors
Radiation level (smoking level) (smoking level)
Low High Low High
Low 1.0 7.7 1.0 9.7
High 18.2 146.8 6.2 14.2
Additive or Multiplicative?
15

16. Ex5. Relative risks of liver cancer for persons exposed to aflatoxin or chronic
hepatitis B infection: an example of interaction
Aflatoxin-Negative Aflatoxin-Positive
HBsAg negative 1.0 3.4
HBsAg positive 7.3 59.4
*Adjusted for cigarette smoking
HBsAg hepatitis B surface antigen
Additive or Multiplicative?
16

17. 17

18. 배경
• 225편의 코호트 및 환자-대조군 연구 논문
조사 결과 61%에서 효과 변경 또는 교호작
용 제시
• 단 11%만 두 노출의 개별 효과와 결합(joint)
효과를 제시, 대부분의 연구에서 전체 교호
작용 측정 평가 불가능
• 지난 30년 간 역학계에서는 덧셈 교호작용
측정이 공중보건 중요도 평가에 가장 적절
하다고 대체로 합의
18

19. 배경
• 교호작용에 의한 비교 초과 위험(The
relative excess risk due to interaction, RERI)이
덧셈 교호작용의 표준 측정 지표
• 가장 영향력 높은 다섯 개의 역학 저널에서
50편의 환자-대조군 연구와 25편의 코호트
연구를 무작위 추출해서 검토한 결과, 단 한
편만 synergy index로 보고, RERI는 한 편도
없었음.
19

20. 20

21. Estimating interaction on an additive scale
using logistic regression
e(1.33+1.00-0.23)≠(e1.33-1)+(e1.00-1); 7.2>4.5  ‘양’의 방향 덧셈 교호작용
RERI=e(1.33+1.00-0.23)-e1.33-e1.00+1=2.7 (1.3, 4.4); 교호작용이 없을 때보다 과
체중이고 고령인 사람이 고혈압이 있을 위험이 2.7배 이상 21

22. 22

23. SAS code
Stata code
23

24. 배경
• 관찰 연구 보고 지침인 STROBE 문서에서도 기
준 범주를 이용하여 두 위험 요인의 분리 효과
와 결합 효과를 제시하도록 권고.
• 이전 안들은 효과 변경과 교호작용을 구분하지
않았고, 덧셈 및 곱셈 척도의 교호작용 신뢰구
간도 제시하지 않았음.
• 저자들은 효과 변경과 교호작용을 구분
– 효과 변경: 어떤 노출이 관심 있는 다른 노출의 층
안에서 인과적 효과
– 교호작용: 관심 있는 두 노출이 함께 인과적 효과
24

25. 효과 변경
• 관심 노출 A의 결과 D에 대한 효과가 잠재적
효과 변경 인자 D에 의해 변경되는 연구를
가정, 이 때 A, X, D는 모두 이분형 변수.
1. 단일 기준 범주로 A와 X 각각 층의 RRs, ORs,
RDs와 95% CIs를 제시
2. X 층에서 A의 RRs, ORs, RDs와 95% CIs를 제시
3. 덧셈(RERI) 및 곱셈 효과 변경을 측정하여 CIs와
P-values로 제시
4. A와 D 사이의 관련성에서 보정된 교란변수를
나열
25

26. From Knol MJ, Geerlings MI, Egberts AC, Gorter KJ, Grobbee DE, Heerdink ER. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:382–86.
26

27. 교호작용
• 두 관심 노출 A와 B 사이의 D에 대한 교호작용
연구를 가정, 이 때 A, B, D는 모두 이분형 변수.
1. 단일 기준 범주로 A와 B 각각 층의 RRs, ORs, RDs와
95% CIs를 제시
2. B 층에서 D에 대한 A의 효과와 A 층에서 D에 대한
B의 효과로 RRs, ORs, RDs와 95% CIs를 제시
3. 덧셈(RERI) 및 곱셈 효과 변경을 측정하여 CIs와 P-
values로 제시
4. A와 D 및 B와 D 사이의 관련성에서 보정된 교란변
수를 나열
27

28. 28
From van Gils CH, Bostick RM, Stern MC, Taylor JA. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1279–84

29. 결론
• STROBE 권고안대로 기준 범주에 대해 두 위
험 요인의 개별 효과와 결합 효과를 제시
• 최근 조사에 따르면 덧셈 또는 곱셈 교호작
용의 P-values나 CIs를 보고하지 않음. 특히
덧셈 교호작용은 최고 저널에서도 생략되기
일쑤.
• 공중보건 관점에서 RERI와 같은 덧셈 작용
평가가 중요.
– RERI>0이면 상승 작용(synergism) 함축
29

30. 결론
• 표준 소프트웨어는 덧셈 교호작용의 CIs를
제시해주지 않음.
– SAS 프로그램
– SAS, Stata, SPSS 출력 결과를 계산하여 자동으로
Excel 시트로 내보내는 프로그램(Supplementary
Data)
30

31. 참고문헌
1. 예방의학 편찬위원회. 예방의학, 개정3판 수정증보판, 계축문화사;
2007, (133-138쪽).
2. Jekel JF, Katz DL, Elmore JG, Wild DMG. Epidemiology, Biostatistics, and
Preventive Medicine, 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 2007. pp 90-104
(‘보건학 역학 통계입문’으로 역서 발간).
3. Knol MJ, van der Tweel I, Grobbee ED, Numans ME, Geerlings MI.
Estimating interaction on an additive scale between continuous
determinants in a logistic regression model. Int J Epidemiol
2007;36:1111-1118.
4. Richardson DB, Kaufman JS. Estimation of the relative excess risk due to
interaction and associated confidence bounds. Am J Epidemiol
2009;169:756-760.
5. Knol MJ, VanderWeele TJ. Recommendations for presenting analyses of
effect modification and interaction. Int J Epidemiol 2012;41:514-520.
31