PPIharm

医薬品情報提供とEBM
名郷直樹

自己紹介
 1986年自治医大卒
 同年名古屋第二赤十字病院研修医
 1988年作手村国保診療所
 1992年自治医大地域医療学
 1995年作手村国保診療所
 2003年社団法人地域医療振興協会
 2006年東京北社会保険病院臨床研修センター
 2011年武蔵国分寺公園クリニック
 専門領域医者

今日の内容
 医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン
 ネガティブな情報の取り扱い
 PPIと死亡、胃がんを例に
 EBMの5つのステップ
 PubMed検索
 観察研究を歩きながら読む
 介入研究を歩きながら読む
 ガイドラインに沿ってネガティブな情報をどう届けるか

医療用医薬品の販売情報提供活動に
関するガイドライン
 販売情報提供活動においては、証拠が残りにくい行為
（口頭説明等）、明確な虚偽誇大とまではいえないもの
の不適正使用を助長すると考えられる行為、企業側の
関与が直ちに判別しにくく広告該当性の判断が難しいも
の（研究論文等）を提供する行為等が行われ、医療用医
薬品の適正使用に影響を及ぼす場合がある。本ガイドラ
インは、医薬品製造販売業者等が医療用医薬品の販売
情報提供活動において行う広告又は広告に類する行為
を適正化することにより、医療用医薬品の適正使用を確
保し、もって保健衛生の向上を図ることを目的とする。

次に掲げる行為をしないこと
 ① 虚偽若しくは誇大な表現又は誤認を誘発させるような表現の使
用その他広告規制において禁じられている行為をすること。
 ② 承認された効能・効果、用法・用量等以外の使用方法を推奨す
ること。なお、外国において承認等を得ている場合であっても同様
であること。
 ③ 科学的又は客観的な根拠なく恣意的に、特定の医療用医薬品
の処方、使用等に誘引すること。
 ④ 他社製品を誹謗、中傷すること等により、自社製品を優れたも
のと訴えること。
 ⑤ 疾患の罹患や疾病の症状を過度に強調し、不安を煽ること。
 ⑥ 一般人向けの疾患啓発において、医療用医薬品による治療（診
断及び予防を含む。以下同じ。）のみを推奨するなど、医療用医薬
品による治療以外に治療の手段がないかのように誤認させること。
 ⑦ その他医療用医薬品の不適正使用又は誤使用を誘発させるお
それのある表現を行うこと。

積極的に次に掲げる行為をすること
 ① 試験研究の結果に加えてその試験方法も示すなど、
正確な理解を促すために必要な情報を提供すること。
 ② 比較試験では、優越性試験、非劣性試験等の試験の
設計及びそれに基づく結果を正確に明示すること。また、
優位性を示せなかったことなど、医療用医薬品の品質・
有効性・安全性に関し、ネガティブな情報についても提
供すること。
 ③ 厚生労働省や独立行政法人医薬品医療機器総合機
構（以下「PMDA」という。）から要求された事項（副作用
の発生率の調査等）に関する情報を提供すること。

私が気になるところ
 他社製品の誹謗中傷を禁じ
 ネガティブな情報も提供を要求
 ネガティブな情報は自社からしか提供されない？
 それは隠蔽を促進するのでは？

メーカー主催の講演会：応諾書
 応諾書に以下の項目
 他社製品の誹謗、中傷をしないこと
 適応外使用についての内容を含まないこと
 発表内容についてチェックを受けること
 上記にサインが必要
 自由な発表を支援しないのがコンプライアンス？
 他社製品との比較データはご法度？
 発表者の内容がメーカーにチェックされる？
 あり得ないと思います

PPIにまつわるネガティブな情報
自社とか他社とか関係なく

EBMの5つのステップ
1. 問題の定式化
2. 問題についての情報収集
3. 得られた情報の批判的吟味
4. 情報の患者への適用
5. 1-4のステップの評価

Step1.問題の定式化
 Patient：どんな患者に
 Exposure：どのような治療、検査をしたら
 Comparison：どんな治療、検査と比べ
 Outcome：どうなるか

EvideceAlerts
 BMJ Group and McMaster University's Health
Information Research Unit
 これにDynaMedが参加
 120以上のジャーナル
 臨床への切実性、関心の高さで3人以上が評価
 関心領域の論文をメールで通知
 登録無料
 https://plus.mcmaster.ca/EvidenceAlerts/Default.aspx

提供された論文の一例

観察研究とそのメタ分析
観察研究の批判的吟味を中心に

PPIと死亡：コホート研究
 Xie Y, Bowe B, Yan Y, et al.
 Estimates of all cause mortality and cause specific
mortality associated with proton pump inhibitors
among US veterans: cohort study.
 BMJ. 2019 May 29;365:l1580. doi:
10.1136/bmj.l1580.
 PMID: 31147311

まず読んでみる
 まず3分間で論文を読んでみましょう
 隣同士読んだ内容について確認しましょう

3つの批判的吟味
 研究方法は妥当か
 結果は何か
 患者に役立つか

研究方法は妥当か
観察研究の批判的吟味

観察研究の研究デザイン
 横断研究
 症例対照研究
 コホート研究

観察研究の基本要素
 曝露因子
 交絡因子
 アウトカム
 曝露因子とアウトカムの関係を交絡因子を補正して検討する
研究
 時間軸の有無
 研究の向き

横断研究
 何がおきているか？
アウトカム発症
発症なし
曝露因子あり
曝露因子なし
曝露因子あり
曝露因子なし
症例対照研究ではない

症例対照研究
 過去に何があったか？
研究開始曝露因子の評価
発症なし
曝露因子あり
曝露因子なし
曝露因子あり
曝露因子なし

コホート研究
 これから何がおこるか？
研究開始アウトカムの評価
発症なし
発症なし
曝露因子あり
曝露因子なし

研究デザイン鑑別法
コホート研究
症例対照研究
コホート内
症例対照研究
後ろ向きコホート研究
研
究
の
方
向
前
向
き
後
ろ
向
き
曝
露
因
子
の
調
査
新
規
に
調
査
過
去
の
コ
ホ
ー
ト一時点
横断研究

観察研究を歩きながら読む
 論文のPECOは何か
 研究デザインは何か
 横断研究か
 症例対照研究か
 コホート研究か

歩きながら論文を読む：コホート研究編
 P: 酸抑制剤を新規に内服した患者
 E: プロトンポンプ阻害薬（PPI）
 C: H2ブロッカー
 O: 総死亡、原因別死亡

使用された薬剤
 PPI
 ラベプラゾール（パリエット）
 オメプラゾール（オメプラール）
 H2ブロッカー
 ラニチジン（ザンタック）

コホート研究の批判的吟味
 第一のガイド
 対象の選び方は適切か、追跡は完全か
 アウトカムが独立して評価されているか
 重要な交絡因子が補正されているか
 第二のガイド
 時間関連性は成り立つか
 量反応関係はあるか

ガイドに沿って読む
 第一のガイド
 対象の選び方は適切か、追跡は完全か
 退役軍人コホート
 アウトカムが独立して評価されているか
 ハードエンドポイントでバイアスの余地は少ない
 重要な交絡因子が補正されているか
 プロペンシティスコアマッチング
 第二のガイド
 時間関連性は成り立つか
 コホート研究でOK
 量反応関係はあるか
 後述

プロペンシティスコアマッチング
 交絡因子調整の方法
 解析前に両群の背景をそろえる
 検討対象となる治療がなされる確率を背景となる変数か
ら計算し、その確率が同じとなる対照群を選ぶ
 未知の交絡因子の調整はできない

結果は何か
指標と95％信頼区間

RRとNNTでの治療効果の評価例
 各群での脳卒中の発生率（例）
治療群 3/1000 プラセボ群 5/1000
治療群 30/100 プラセボ群 50 /100
 RRはどちらも 0.6
 NNTは 500と5

練習問題
 介入群での心筋梗塞の発症２0％
 プラセボ群での発症３0％
 RRとNNTを計算してみましょう
 RR＝0.2／0.3＝0.67
 RRR（相対危険減少）＝１－RR＝0.33
 NNT＝1／（0.3－0.2）＝10
 それでは隣同士組になって、２題ずつ例題を出し合って
見ましょう

統計学的な有効性の判定
 相対危険０．６（０．３４－０．７２）
 相対危険減少４０％（２８－６６）ｐ＝０．０１
 治療効果の判定のための２つの目安
 推定
 母集団における真の値が95%の確率で存在する範囲
 検定
 危険率が有意水準より小さければ統計学的にも有意な差
 通常有意水準を0.05に設定

信頼区間
 研究結果は一部の対象からのデータ
 一部のデータから全体を類推する
 世の中の糖尿病患者全体で検討したらどれくらいの範囲に収
まるか
 ９５％の確率で収まる範囲
 ９５％信頼区間
 有意水準０．０５に対応する
 母集団における真の値を類推する

標本から母集団を類推する
母集団
標本３６％減少
１５－５０％減少
区間推定

危険率（ｐ値）
 まぐれで勝った可能性
 優れていない薬も、まぐれでプラセボに勝つ
 まぐれで勝った可能性が小さいとき、本当に勝ったと判定
 難しくいうと
 危険率が有意水準より小さいため、帰無仮説を棄却し、差があ
ると判定

危険率0.05の直感的理解
 中日と巨人とどちらが強いか？
 帰無仮説：中日と巨人は強さに差はない
 勝つ確率はどちらも１/２
 中日が巨人に3連勝した！（1/2）3=1/8=0.125
 中日が巨人に4連勝した（1/2）4=1/16=0.0625
 中日が巨人に5連勝した（1/2）5=1/32=0.03125
 5連勝すれば中日が強いといっていいだろう
 （危険率0.05未満、片側検定）
 6連勝すれば中日が強いといっていいだろう
 （危険率0.05未満、両側検定）

危険率と信頼区間：読み方のまとめ
 Pの見方
 0.05未満なら有意差あり
 95%信頼区間の見方
 上限・下限のチェック
 有意な差あり→「有効」ではない
 有意な差なし→「無効」ではない

結果
 急性腎障害 HR 1.20 （1.05-1.38）
 死亡に関連する搬送 HR 0.96 （0.46-2.44）
 消化性潰瘍関連死 HR 0.47 （0.12-1.99）

死亡と、死亡原因別
 総死亡 HR 1.17 （1.10-1.24）
 循環器疾患死亡 HR 1.19 （1.07-1.33）
 がん死亡 HR 1.18 （1.03-1.35）

量反応関係
 曝露期間が長いほどリスクが上昇する

もうひとつのコホート研究
 Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, et al.
 Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric
cancer development after treatment for Helicobacter
pylori: a population-based study.
 Gut. 2018 Jan;67(1):28-35.
 PMID: 29089382.

歩きながら論文を読む：コホート研究編
 P: ヘリコバクターピロリ除菌後の患者
 E: プロトンポンプ阻害薬（PPI）
 C: 投与なし（H2ブロッカーを含む）
 O: 胃がん
 プロペンシティスコアマッチング

結果
 HR 2.44 （1.42-4.20）
 H2ブロッカー 0.72 (0.48-1.07)

量反応関係
 毎日服用 HR 4.55 （1.12-18.52）
 3年以上服用 HR 8.34 （2.02-34.41）

メタ分析を探す
PubMed検索の一例

実際の検索画面
 proton pump inhibitors adverse
 Etiology, broad

メタ分析で
 Islam MM, Poly TN, Walther BA, et al.
 Adverse outcomes of long-term use of proton pump
inhibitors: a systematic review and meta-analysis.
 Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;30(12):1395-
1405.
 PMID: 30028775.
 観察研究のメタ分析

肺炎、骨折が増える？
OR （95％CI)
 市中肺炎 1.67 （1.04-2.67）
 大腿骨頸部骨折 1.42 （1.33-1.53）
 大腸がん 1.55 （0.88-2.73）

日本のランダム化比較試験で
解釈は困難だが事実として

PPIと胃がん
 Kawai T, Oda K, Funao N, et al.
 Vonoprazan prevents low-dose aspirin-associated
ulcer recurrence: randomised phase 3 study.
 Gut. 2018 Jun;67(6):1033-1041.
 PMID: 29196436

介入研究を歩きながら論文を読む
 研究方法は妥当か？
 論文のＰＥＣＯを読む
 ランダム化かどうか読む
 結果は何か？
 一次アウトカムの結果を読む

歩きながら論文を読む：介入研究編
 P: 消化性潰瘍の既往があるアスピリン内服患者
 E: ボノプラザン10mg または20mg
 C: ランソプラゾール15ｍｇ
 O: 24週後の潰瘍の再発
 ランダム化比較試験

ランダム化比較試験の批判的吟味
 割り付けが隠蔽されているか
 解析時にランダム化が守られているか
 intention to treat analysis（ITT）
 追跡は完全か
 マスキングがなされているか
 一次アウトカムか
 前もって決められた解析か

抽出、割付、追跡、評価、解析
ITT解析
On treatment 解析

ITT（Intention to Treat)解析
 治療意図に基づく解析
 利点と欠点について
 どちらの解析が優先されるべきか
 隣同士で話し合いまししょう
 交絡因子を排除する
 より現実的な解析
 治療を過小評価
 以上よりITTを優先

ガイドに沿って読む
 隠蔽コンピュータによる乱数
 ITT解析 OK
 追跡 92.4％
 マスキング二重盲検
 アウトカムのレベル
 一次、二次アウトカムでない

結果：胃・食道がんについて
 Relative Risk (RR) 6.4 （0.77-54.0）

日本語の情報
 CMEC-TV
 ビデオ配信によるエビデンスを無料で提供
 CMECジャーナルクラブ
 Community Medicine Evidence Center編集部が提供する
英語論文（ランダム化比較試験、メタアナリシス）の日本語要
約の提供サービス
 5400円/年で毎週2本の論文要約が配信
 CMECジャーナルクラブにも論文要約あり
 http://www.cmec.jp/

CMECジャーナルクラブで結果を見る

情報提供に際し重要なこと
 提供する情報の問題
 ネガティブな情報はそもそも流れにくい
 提供する人の問題
 自社は隠蔽しやすいかも
 提供される人の問題
 個々の論文を吟味できない

何が起きるか：ガイドラインに基づくと
 PPIを売っているメーカーが先のコホート研究、そのメタ
分析の結果を個々の医師に提供する？
 香港やアメリカの退役軍人の研究ですし
 効果を上回る害は示されていないですし
 PPIを持たないメーカーは提供しない
 武田がタケキャブの胃がん増加の危険を個々の医師に
提供する？
 統計学的な増加ではないし
 他のメーカーは提供しない
 隠蔽を奨励するようなガイドライン

ガイドラインはどうあるべきか
 隣同士話し合ってみてください

明確なエビデンスとは？
 エビデンスが示すものはむしろあいまい
 明確なのは統計学的に明確なだけ
 その治療をすべきかどうかが明確なわけではない
 このようなエビデンスがあるからこうやった
 EBMに似て非なるもの
 Evidence-Biased Medicine
 このようなエビデンスはあるが、患者にはこうした
 エビデンスはあいまいで、これがむしろEBM
 あいまいであるがゆえに、共有、評価、反省をし、学
習を続けることが重要

私にとってのEBMの実践
 目の前の患者の話をよく聞き、よく診察し
（患者からのエビデンス）
 その患者によく似た患者についての研究結果をよく
勉強し（外部のエビデンス）
 その二つの情報を統合し
 目の前の患者に現時点での最善の医療を提供すること

EBMについて勉強したい
 EBMを武器に都市部の地域医療に賭ける

日々のEBMの実践
 EBMの実践は
 臨床医の必須技能

電子書籍
 CMECジャーナルクラブ用語集
 http://www.digifort.jp/products/detail1698.html

薬剤師向けですが
 ベイズ統計学的検討

10/10発売
 長生きしてしまった後で

質問があれば
何でも聞いて下さい

PPIharm

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to PPIharm

Similar to PPIharm (20)

More from Naoki Nago

More from Naoki Nago (17)

PPIharm