Presentado en el Business Towers Hotel - San Borja Mayo 2011

1. Envejecimiento cognitivo normal o síndrome pre-demencial? Nilton Custodio DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL)

4. Envejecimiento cognitivo es diferente de DCL Funcionalidad Tiempo “ Envejecimiento ideal” DCL “ Envejecimiento esperado” Demencia

5. Diversos términos, un solo interés: Prevención Término Año Olvidos senescentes benignos 1962 Demencia cuestionable 1982 Compromiso de memoria asociado a edad (CMAE) 1986 Desorden cognitivo menor 1992 Prodromo de demencia posible 1992 Declinacion cognitiva asociada a edad (DCAE) 1994 Compromiso cognitivo no demente (CCND) 1995 Deterioro cognitivo leve (DCL) 1999 Declinacion cognitiva relacionada a edad (DCRE) 2000 Desorden neurocognitvo menor (DNcM) 2010

6. Deterioro Cognitivo Leve: Definición Petersen RC et al. Arch Neurol 1999;56:303-308 Criterios Diagnósticos: 1. Queja cognitiva subjetiva, corroborada por un informante. 2. Función anormal para edad en uno o más dominios cognitivos. 3. Evidencia de declinación en uno o más dominios cognitivos. 4. Esencialmente normalidad de actividades funcionales. 5. Ausencia de demencia.

7. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194 Deterioro Cognitivo Leve Memoria Comprometida? DCL Amnésico DCL No Amnésico Sólo compromiso Memoria Sólo compromiso dominio cognitivo No-Memoria DCL Amnésico dominio único DCL Amnésico dominio múltiple DCL No-Amnésico dominio único DCL No-Amnésico dominio múltiple Si Si Si No No No

8. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194 Deterioro Cognitivo Leve Memoria Comprometida? DCL Amnésico DCL No Amnésico Sólo compromiso Memoria Sólo compromiso dominio cognitivo No-Memoria DCL Amnésico dominio único DCL Amnésico dominio múltiple DCL No-Amnésico dominio único DCL No-Amnésico dominio múltiple Si Si Si No No No

9. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194 Deterioro Cognitivo Leve Memoria Comprometida? DCL Amnésico DCL No Amnésico Sólo compromiso Memoria Sólo compromiso dominio cognitivo No-Memoria DCL Amnésico dominio único DCL Amnésico dominio múltiple DCL No-Amnésico dominio único DCL No-Amnésico dominio múltiple Si Si Si No No No

10. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos DCL Amnésico DCL No Amnésico Dominio Único Dominio Único Dominio Múltiple Dominio Múltiple Degenerativa Vascular Psiquiátrica Condiciones Médicas CLASIFICACIÓN CLÍNICA E T I O L O G ĺ A EA EA DFT DcL TCV TCV Depres Depres Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194

11. El continuum de la enfermedad de Alzheimer EA Pre-clínico Demencia tipo EA DCLa debido a EA

13. Declinación cognitiva en DCL y EA inicial 30 20 10 0 110 95 85 75 105 100 90 80 16 10 6 0 14 12 8 4 2 16 10 6 0 14 12 8 4 2 18 Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR MMSE Full Scale IQ Logical Memory II Visual Reproductions II Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR Petersen RC, et al. Arch Neurol 1999;56:303-308

14. Declinación cognitiva relacionada a edad Bondi MW, et al . J Int Neuropsychol Soc 2003;9:783-795 VELOCIDAD PROCESO DE INFORMACIÓN RAZONAMIENTO INDUCTIVO * *

15. Declinación cognitiva relacionada a edad Bondi MW, et al . J Int Neuropsychol Soc 2003;9:783-795 Codificación de nueva información y Recuerdo * *

16. Declinación cognitiva relacionada a edad Bondi MW, et al . J Int Neuropsychol Soc 2003;9:783-795 Memoria Semántica

18. Declinación de memoria en EA pre-clínico Lange KL, et al . J Int Neuropsychol Soc 2002;8:943-955 Años de conversión Años de conversión California Verbal Learning Test Puntaje promedio Trial 1-5 Puntaje promedio Recuerdo retrasado

19. Declinación de memoria en EA pre-clínico Lange KL, et al . J Int Neuropsychol Soc 2002;8:943-955 Años de conversión Años de conversión WMS-R Logical Memory Test Puntaje promedio Recuerdo inmediato Puntaje promedio Recuerdo retrasado

20. Declinación cognitiva en EA pre-clínico Mikes L, et al . Neuropsychology 2007;21:696-705

22. El continuum de la enfermedad de Alzheimer EA Pre-clínico Demencia tipo EA DCLa debido a EA

24. Progresión de enfermedades Neurodegenerativas Función Neurológica Progresión de la Enfermedad Presintomático Prodrómico Enfermedad Clínica Acumulación de la Patología Volumen Regional Cerebral Hipometabolismo Función Cerebral Específica Terapias modificadoras De la Enfermedad

26. Predictores de Progresión: Portador APOE4 en DCL Petersen RC, et al. N Engl J Med 2005;352:2379-2388

27. Volumen de hipocampo: Predicción a 4 años en progresión de DCL a EA De Leon MJ. Lancet 1989;2:672-673 De Leon MJ. Am J Neuroradiol 1993;14:897-906 Exactitud 90% Sensibilidad 91% Especificidad 89%

28. Medición longitudinal Corteza Entorrinal: Predicción a 6 años en progresión de Normal a DCL Exactitud 89% Sensibilidad 91% Especificidad 85% Rusinek H, et al. Radiology 2003;229:691-696

29. Metabolismo de hipocampo Predicción a 6 años en progresión de Normal a DCL Exactitud 76% Sensibilidad 82% Especificidad 79% Mosconi L, et al. Neurobiol Aging 2008;29:676-692

30. Biomarcadores de demencia en LCR: Dinámica de formación de amiloide EDAD 10 20 30 40 50 60 70 80 EA molecular EA patológico EA clínico ßA soluble Oligómeros ßA PN ONF Síntomas

31. Dinámica de formación de amiloide: Elevación proteina Tau/disminución ßA en LCR EDAD 10 20 30 40 50 60 70 80 EA molecular EA patológico EA clínico ßA soluble Oligómeros ßA PN ONF Síntomas Con el depósito de placas maduras, ßA soluble cae a niveles inferiores. ßA diminuido y Tau elevado en LCR: CLAVES en EA .

32. β A-40 y β A-42 plasmáticos y en LCR en controles, DCL y EA Plasma LCR β A-40 LCR β A-40 Plasma β A-42 Plasma β A-42 LCR β A-40 β A-42 N DCL EA N DCL EA p < 0,01 Sonnen JA, et al. Lancet Neurol 2008;7:704-714

33. Asociación entre biomarcadores-LCR y EA incipiente en pacientes con DCL: Estudio de seguimiento Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234

34. Biomarcadores LCR e IRM contribuyen independientemente al diagnóstico de EA Schoonenboom NS, et al. Neurobiol Aging 2008;29:669-675 a: β A-42 ≤ 494 pg/mL, Tau > 54 pg/mL b: β A-42 ≥ 413 pg/mL LCR pacientes y controles ATM ≥ 1.5 ATM < 1.5 EA (n=61) LCR Anormal a 22 30 LCR Normal b 6 3 Control (n=32) LCR Anormal a 1 3 LCR Normal b 1 27

35. Biomarcadores LCR y Atrofia Temporal Medial predicen demencia en DCL Bouwman FH, et al. Neurobiol Aging 2007;28:1070-1074 β A-42 anormal: < 495 pg/mL Tau anormal: > 356 pg/mL LCR anormal: β a-42 y Tau anormal IRM anormal: ATM ≥ 1.5 LCR e IRM Estable Progresivo Total LCR e IRM normal 14 (70%) 6 (30%) 20 LCR o IRM anormal 11 (48%) 12 (52%) 23 LCR e IRM anormal 1 (6%) 15 (94%) 16 Total 26 33 59

36. Alteración del metabolismo glucosa en FDG-PET

37. Predictores de Progresión: Imágenes de Amiloide en EA

39. Predictores de Progresión: Imágenes de Amiloide en DCL

40. En DCL, Los criterios clínicos pierden su valor? Anormal DCLp Normal Tiempo DCLt Pre-sintomático Demencia ß-A 42 LCR Imágenes Amiloide FDG PET Volumen hipocampo IRM Tau LCR Performance Cognitivo Funcionalidad (AVD)

42. Cribado en Deterioro Cognitivo Leve

43. Utilidad de pruebas de cribado en DCL Lonie JA, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24:902-915 Test DCL (n) MMSE DCL (DS) Grupos Sensibilidad Especificidad Punto corte ACE 36 27.7 (1.5) DCL vs CN 0.84 1.00 82/100 CAMCOG 82 25.8 (2.8) (CV) 29.4 (3.5)(noCV) DCL-CV vs DCL-noCV 0.92 0.72 79.5 MoCA 94 27.0 (1.8) DCL vs CN 0.90 0.87 26/30 CERAD 60 27.5 (1.8) DCL vs CN DCL vs EA 0.81 0.80 0.72 0.81 85.1/100

44. Utilidad de pruebas de cribado en DCL Lonie JA, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24:902-915 Test DCL (n) DCL MMSE (DS) Grupos Sensibilidad Especificidad Punto corte [email_address] 50 25.1 (2.4) DCL vs CN DCL vs EA 0.96 0.87 0.79 0.82 37/50 STMS 129 26.3 (2.2) DCL/EA vs CN NA NA NA ADAScog 135 26.4 (2.6) DCL vs CN 0.73 0.89 6/70 Fluencia Verbal 69 27.3 (1.9) DCL vs CN 0.54 0.88 < 17

45. Test de alteración de memoria (T@M)

55. Test de alteración de memoria (T@M) Normas de puntuación [email_address] 50 40 Memoria inmediata 10 8 Orientación en tiempo 5 4 Memoria semántica 15 14 Evocación libre 10 6 Evocación con pistas 10 7

56. Validación de T@M-Perú: Variables demográficas * p< 0.005 Control (180) DCL-a (45) EA GDS 4 (60) EA GDS 5 (30) Edad (años) 69.9 (6.8) 71.1 (5.9) 74.1 (6.4) 74.4 (6.3) Sexo (% Femenino) 61.6% 66.6% 63.3% 63.3% Años de educación 6.9 (3.8) 6.5 (4.6) 6.4 (3.9) 6.2 (3.5) MMSE 28.9 (1.8) 26.8 (2.3) 20.8 (3.3) 16.7 (2.9) T@M (puntaje total)* 44.9 (2.9) 30.2 (3.1) 21.2 (3.9) 9.8 (2.7) T@M (codificación)* 8.7 (0.9) 6.5 (1.6) 6.9 (1.3) 3.4 (1.7) T@M (orientacion)* 4.7 (0.3) 3.7 (0.9) 3.3 (1.2) 0.9 (0.8) T@M (semantica)* 13.7 (1.2) 12.3 (1.6) 7.8 (2.1) 3.7 (2.9) T@M (recuerdo libre)* 8.5 (2.4) 1.3 (1.1) 1.1 (0.8) 0.7 (0.4) T@M (recuerdo con pistas)* 9.3 (1.1) 5.7 (1.9) 2.1 (1.8) 1.0 (0.9)

57. Validación de T@M-Perú: Variables demográficas * p< 0.005 Control (180) DCL-a (45) EA GDS 4 (60) EA GDS 5 (30) Edad (años) 69.9 (6.8) 71.1 (5.9) 74.1 (6.4) 74.4 (6.3) Sexo (% Femenino) 61.6% 66.6% 63.3% 63.3% Años de educación 6.9 (3.8) 6.5 (4.6) 6.4 (3.9) 6.2 (3.5) MMSE 28.9 (1.8) 26.8 (2.3) 20.8 (3.3) 16.7 (2.9) T@M (puntaje total)* 44.9 (2.9) 30.2 (3.1) 21.2 (3.9) 9.8 (2.7) T@M (codificación)* 8.7 (0.9) 6.5 (1.6) 6.9 (1.3) 3.4 (1.7) T@M (orientacion)* 4.7 (0.3) 3.7 (0.9) 3.3 (1.2) 0.9 (0.8) T@M (semantica)* 13.7 (1.2) 12.3 (1.6) 7.8 (2.1) 3.7 (2.9) T@M (recuerdo libre)* 8.5 (2.4) 1.3 (1.1) 1.1 (0.8) 0.7 (0.4) T@M (recuerdo con pistas)* 9.3 (1.1) 5.7 (1.9) 2.1 (1.8) 1.0 (0.9)

59. Validación de T@M-Perú: ROC comparativas entre T@M y MMSE en DCL-a vs Cn 38 ; S:100 E:93.10 36 ; S:100 E:100 35 ; S:96 E:100 0.044 [email_address] MMSE

60. Validación de T@M-Perú: ROC comparativas entre T@M y MMSE en EA leve vs Cn [email_address] MMSE 25 ; S:96 E:100 32 ; S:100 E:94.83 28 ; S:99 E:100 0.052

61. Validación de T@M-Perú: Puntos de corte para DCL a y EA leve Influencia de la edad, sexo y nivel de educacion? Sensibilidad Especificidad Controles vs DCL amnésico ≤ 36 1.0 1.0 Controles vs EA leve ≤ 28 0.99 1.0

62. Validación de T@M-Perú: Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio Control DCL-a EA leve EA moderada

63. Validación de T@M-Perú: Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio Control DCL-a EA leve EA moderada

66. El tratamiento de DCL no es únicamente sintomático Anormal Cognitivamente Normal Normal DCL Demencia Estructura Cerebral Memoria Funcionalidad Clínica ß Amiloide Tau Injuria y Disfunción Neuronal Estadios Clinicos EA Mutación Genética y Factores de riesgo Agregación ß-A y Fosforilación Tau seguido de Placas y Tangles Daño Oxidativo e Inflamatorio Diagnostico Clínico EA DefinitIivo en autopsia Muerte Celular Preventivo Sintomático Modificador Nacimiento 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

71. Translating dementia research into practice Raschetti et al. PLoS 2007;4:e338 Meta-análisis IChE

72. Ensayos clínicos para el tratamiento en DCL Raschetti R, et al. Plos Med 2007;11:1818-1828 Agente n Duración Evaluación principal Resultados Donepezilo 269 24 ss Sintomas Negativo Donep/vit E 769 3 años EA Parc. Positivo Rofecoxib 1200 2-3 años EA Negativo Galantamina 995 1062 2 años 2 años CDR1 CDR1 Negativo Negativo Rivastigmina 1018 3-4 años EA Negativo

73. Ensayos clínicos en DCL: Lecciones aprendidas Andrade Ch, Radhakrishnan R. Indian J Psychiatry 2009;51:12-25 Ensayo Brazo Conversión Tasa anual ADCS Placebo 28% 16% Donepezilo 25% 13% Vitamina E 30% 16% Rofecoxib Placebo 11% 5% Rofecoxib 15% 6%

74. Ensayos clínicos en DCL: Lecciones aprendidas Raschetti R, et al. Plos Med 2007;11:1818-1828 DCL EA MMSE variación -0.7 -3.8 ADAScog variación 0.5 7.0 CGIC variación 0.4 0.9 CGIC (% empeoramiento) 45% 80% CDRsum (% empeoramiento) 40% 70%

75. Lu PH, et al. Neurology 2009;72:2115-2121 Donepezilo retrasa la progresión a EA en sujetos con DCL y síntomas depresivos

76. Shanks M, et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2439-2446 Donepezilo retrasa la progresión a EA en sujetos con DCL portadores de APOE 4

77. Ferri S, et al. Pharmacogenet Genom 2009;19:635-646 Rivastigmina retrasa la progresión a EA en mujeres con TCL y genotipo wild BuChE

80. Nilton Custodio [email_address] www.neuroconsultas.com Twitter.com/neuroconsultas n euroconsultas.blogspot.com neuroconsultas