1. 1
Farmakolojiye giris
1.1 Genel tanim ve kavramlar
Farmakoloji ,yunanca pharmakon ve logos kelimelerinin birlestirilmesi ile olusturulmus bir
kelimedir.Bunlardan pharmakon kelimesine daha ziyade çogul sekli olan pharmaka biçiminde alman
farmakoloji literatürlerinde rastlanmakta ise de biz bu kelime yerine drog kelimesini kullanacagiz.Bizim
kullandigimiz anlamda drog (etkin madde) "canli sistemleri etkileyen herhangi bir maddedir."Bu kelimenin
ingilizcesi drug,osmanlicasi ecza,eski türkçe tip metinlerindeki karsiligi ise ot'tur.Siçan otu (As2O3) ve
hamam otu (CaS ve BaS gibi toprak alkali metal sülfürleri) gibi isimlerden de anlasilacagi gibi ot kelimesi
sadece odunsuz bitkileri ifade eden bir terim degildir.
Farmakolojinin temel terimlerinden bir digeri ilaç'tir.Ilaç "hastaliklardan korunmak,hastaliklari teshis ya
da tedavi etmek,ya da fizyolojik fonksiyonlari kisinin lehine olarak degistirmek amaciyla uygulanan her
türlü madde ya da madde karisimlaridir”. Fizyolojik fonksiyonlari kisinin lehine olarak degistirme kavramina
bir kaç örnek verecek olursak;gebe kalmak bir kadin için normal bir fonksiyondur.Dogum kontrol hapi ise
bu fonksiyonu kisinin lehine olarak degistirmektedir. Agri duyumsama da normal bir
fonksiyondur.Anesteziklerle agri duyumu ortadan kaldirilarak kisinin operasyonlar sirasinda aci çekmesi
engellenebilir.Bu örneklerdeki dogum kontrol hapi ve anestezik bu uygulamalarda birer ilaçtir.Esrar kisinin
algilama fonksiyonunu bozar,esrar kullanan bir kisi caddedeki küçük bir su birikintisini büyük bir g gibi öl
algilar.Ancak bu fonksiyon degisikligi kisinin lehine olmadigindan bu kullanim durumunda esrar bir ilaç
olarak kabul edilemez.Ilacin etki bakimindan en önemli özelligi selektivitedir.Bu terim,ilacin hedeflenen
yapilarda etkisini gösterirken vücudun diger bölümlerinde etki yapmamasini ifade eder.Ancak genellikle
ilacin selektifligi mutlak degil,göreceli bir sekilde ortaya çikar.Selektivite, hedeflenen yapiyi etkileyen ilaç
dozu ya da konsantrasyonu ile diger yapiyi etkileyen dozun ya da konsantrasyonun karsilastirilmasi ile
bulunur.Ilacin dozu artikça organizmada etkilenen yapilar da fazlalasir.
Farmakolojiyi ilgilendiren diger önemli bir terim zehirdir.Zehir "canliyi rahatsiz eden,sagligini bozan ve
hatta canlida hayatla bagdasmasi mümkün olmayan degisiklikler yapan maddelerdir.
Farmakolojinin bu üç temel kavrami ayri ayri tanimlanmis olmalarina ragmen bunlarin birbirleri ile
yakindan iliskileri vardir.(Sekil 1.) Zehirler organizmada etki olusturduklari için drog kavramina
dahildirler.Ilaçlarin da çok büyük bir çogunlugu organizmayi etkiler ve drog kapsami içine girerler.Ancak az
sayida olmakla beraber etkisiz oldugu halde ilaç olarak kullanilan maddeler oldugu gibi (BaSO4) ilaç
hazirlanmasinda kullanilan bazi yardimci maddeler de buna örnek olabilir.Diger taraftan ilaç ile zehir
arasinda kesin bir sinir çizemeyiz.Hemen hemen bütün ilaçlar yeter derecede yüksek dozda verildiklerinde
zehir etkisi yapabildikleri gibi bazi durumlarda etki göstermeyecek kadar küçük dozlari ya da ilaçlara
katilan yardimci maddeler de zehirleyeci etkiler yapabilir.Buna karsilik bazi zehirleri uygun dozlarda
kullanarak bunlardan ilaç olarak yararlanmak mümkün olmaktadir (Güney Amerika yerlilerinin ok zehiri
kürar,hava kirliliginde bulunan nitrik oksid gibi).
Bu temel kavramlari ögrendikten sonra artik farmakolojinin tanimini yapabiliriz.Farmakoloji,droglarla
canli sistemler arasindaki etkilesimleri arastiran bir bilimdir.
1.1.1 Farmakolojinin alt dallari ve Farmakoloji ile yakindan iliskili diger bilim dallari
1.1.2 Farmakolojinin alt dallari
Pharmakon ve dynamos (güç,etki) kelimelerinden yapilmis bir terim olan farmakodinami drogun canli
sistemlere etkisini arastirir.Farmakodinami bu amaçla drogun deney hayvanlari ya da insanlardaki çesitli
fizyolojik,biyokimyasal ya da patolojik olaylara etkisini inceler.Droglarin etkileri ve yan etkileri,yapi-etki
iliskileri,etki mekanizmalari farmakodinaminin arastirma konulari kapsamindadir.Farmakodinami,en büyük
ve önemli bir dal olmasi nedeniyle eskiden farmakoloji ile es anlamli olarak da kullanilmistir.
Pharmakon ve kinezis (hareket) kelimelerinden yapilmis olan farmakokinetik drogun hareketi anlamina
gelir.Farmakokinetik canli sistemlerin droglar üzerindeki etkilerini arastirir.Droglarin absorpsiyon
(emilim),distribüsyon (dagilim),akümülasyon (birikim),biyotransformasyon (metabolizma),ve
ekskresyonlarini (atilim,itrah) inceler.
Toksikoloji;zehirli (toksik) maddeleri inceler.Zehir'in tanimi daha önce yapilmisti.Bir maddenin canli
sistemler üzerinde zararli tesirler yapmasi,bu maddenin dozuna ve uygulama süresine siki sikiya
baglidir.Bilinen en siddetli zehirler bile canliya öyle küçük bir dozda uygulanabilir ki canlida hiç bir etki
yapamaz. Buna karsilik oksijen ve su gibi hayat için çok önemli maddelerle bile bir canliyi zehirlemek
mümkündür.Bu bakimdan XVI.yy'da Paracelsus tarafindan latince ifade edilen"dosis sola facit venenum"
2. 2
(zehiri zehir yapan onun dozudur) ifadesi bu gün için de geçerlidir.Diger taraftan küçük dozlarda kisa süre
alinmasi organizmada belirgin bir zarara yol açmayan pek çok maddenin vücuda girisinin devam etmesi
(kronik uygulama) sonucu hayatla bagdasmayan durumlar ortaya çikabilir.Bu nedenle uzun süre
uygulanan ilaçlarin toksik tesirler yapmasi ihtimali daha fazla olur.
Klinik farmakoloji;droglarin saglikli v hasta insanlar üzerinde denenip arastirilmasidir.Bu terim bazen
e
yanlis olarak farmakoterapi (ilaçla tedavi) yerine kullanilmaktadir.
1.1.3 Farmakoloji ile yakindan iliskili bilim dallari
Terapi (tedavi);hastalarin iyilestirilmesi,bu yapilamadigi takdirde hastalik belirtilerinin ortadan
kaldirilmasi ya da hafifletilmeye çalisilmasidir.Rasyonel tedavi,hastaligin nedenini ortadan kaldirarak
hastaligi tamamen iyilestirmeyi hedefler.Semptomatik (palyatif) tedavi,hastalik belirtilerini ortadan
kaldirmayi ya da hafifletmeyi amaçlar.Ampirik tedavi,gerek hastalik nedenlerini,gerekse bu hastalikta
uygulanacak ilaçlari yeterince tanimadan sadece tecrübeye dayanarak yapilan tedavi seklidir.Modern tip
gelismeden önce tedavi hemen hemen sadece ampirik tedaviden ibaretti.Ampirik tedavi günümüzde de
kullanilan pek çok ilacin bulunmasini saglamistir. Bir ölçüde de olsa ampirik tedavinin günümüzde de
etkin oldugunu kabul etmek gerekir.Bu duruma örnek olarak çesitli ilaçlarin ortaya atilma amaçlarindan
farkli amaçlarla tedavide kullanilmasini gösterebiliriz.Simetidin isimli ilaç baslangiçta mide asid salgisini
baskilamasindan dolayi peptik ülser tedavisi için ortaya atilmis,kullanimi sirasinda antiandrojenik etkiler
yaptigi görülünce bu defa kadinlarda hirsutizm tedavisinde kullanilmaya baslanmistir.Minoksidil isimli ilaç
ise antihipertansif olarak kullanilmaya baslanmis,vücutta asiri killanmalara neden oldugu görülünce de
alopesi tedavisinde yararlanilmistir.Ikame (sübstitüsyon,yerine koyma) tedavisi vücutta olusumu yetersiz
olan maddelerin disardan ilaç seklinde verilmesi ile yapilir.Hormonlarin ya da enzimlerin verilmesi gibi.
Farmasi;ilaçlarin uygulanabilecek duruma getirilmesi (farmasötik sekillerin hazirlanmasi) ile mesgul
olur.Günümüzde eczacilik fakültelerinde okutulan bir derstir.
Materia medica;tipta kullanilan maddelerin fiziksel ve kimyasal özelliklerini tanitir.Müstahzarlarin
kullaniminin yayginlasmasi ile tip egitimindeki önemi azalmistir.
Farmakognozi;biyolojik droglarin makroskobik,mikroskobik ve kimyasal özelliklerini tanitan bir bilimdir.
1.2 Ilaç adlari
Kimyasal ad;ilaçlara kimya kurallarina göre verilen addir,ilacin kimyasal yapisini açiklar.Genellikle
çok uzun oldugu için farmakolojide pek kullanilmaz,arasira kimyasal isimlerden yapilan kisaltmalar
seklinde kullanilir.PAS (paraaminosalisilik asid), INH (izonikotinik asid hidrazidi)gibi.
Genel ad (jenerik);Uluslararasi düzeyde kabul edilen ve kodekslerde kullanilan ilaç
adlaridir.Morfin,klorpromazin,ampisilin genel adlara örnektir.Farmakolojide en çok ilaçlarin genel adlari
kullanilir.
Kodeks (farmakope);Ilaç hazirlamakta kullanilan ham maddelerin standartlarini belirten ve farmasötik
sekilleri tanimlayan resmi kitaplardir.Son Türk Kodeksi 1974 yilinda yayinlanmistir.Ulusal farmakopeler
yaninda uluslararasi farmakopeler de bulunmaktadir.
Ticari ad;ilaci imal eden kurulusun kendi ürününe verdigi addir.Ticari mallardaki markaya benzer.Ayni
ilaçtan hazirlanmis,ticari adi farkli çok sayida ilaç ayni anda piyasada bulunabilir.
1.3 Ilaçlarin kaynaklari
1.3.1 Dogal kaynaklar
1.3.1.1 Bitkiler
Eski devirlerde ilaçlarin neredeyse tamamina yakin kismi bitkilerden hazirlaniyordu.Ancak son 60-70
yil içinde kimya bilimindeki gelismelerin teknolojiye uygulanmasi sonucu ilaç olarak kullanilabilecek çok
sayida sentetik madde hazirlanmis ve bunun sonucunda bitkisel ilaçlarin tüm ilaçlar içindeki orani
azalmistir.Bununla birlikte günümüzde bitkisel ilaçlarin öneminin tamamen kayboldugu
sanilmamalidir.Bitkisel ilaçlar halen tedavide daha ziyade saf bilesikler seklinde kullanilmaktadir.Bitkilerin
farmakolojideki önemleri bunlarin çok farkli yapilarda ve çok çesitli maddeler tasimalarindan
kaynaklanir.Bu maddelerin en önemlilerine bir göz atalim:
Alkaloidler;amin azotu tasiyan,alkali karakterli,genellikle baz sekli suda çözünmeyip organik
çözücülerde çözünen,mineral asidlerle olusturduklari tuzlari ise genellikle suda çözünen
maddelerdir.Farmakoloji açisindan bitkilerde bulunan en önemli maddeler
alkaloidlerdir.Morfin,atropin,fizostigmin alkaloidlere örnek olarak gösterilebilir.
3. 3
Glikozidler (heterozidler),Moleküllerinde seker ile seker olmayan bir kisim tasirlar.Seker olmayan
kisma aglikon veya genin denir.Glikozidlerin farmakodinamik etkisi aglikon'dan kaynaklanir.Seker kismi
ise maddenin farmakokinetik özelliklerini etkiler.Dijitoksin ve digoksin glikozid sinifindan bilesiklerdir.
Uçucu yaglar;Bunlara esans adi da verilir.Suda çözünmeyen,organik çözücülerde çözünen,kendine
mahsus kokulari olan maddelerdir.Daha ziyade çiçek ve meyvalarda bulunmakla birlikte bitkilerin diger
kisimlarinda da bulunabilirler.Nane esansi,kekik esansi ve gül yagi bunlara örnek olarak gösterilebir.
Sabit yaglar;Gliserin ile yag asidlerinin birlesmesinden meydana gelen maddelerdir.Suda
çözünmez,organik çözücülerde çözünürler.Daha ziyade tohum ve meyvalarda bulunurlar.
Tanenler;astrenjan etki yaparlar.Bitkilerde yaygin olarak bulunurlar.Mese palamutu ve mese mazisi tanen
bakimindan zengindir ve bu ürünler tanen elde etmekte kullanilir
.Bazi sentetik ilaçlarla tedavide kazanilan basarilar son elli-altmis yil içinde çogu tip çevrelerinde
bitkisel ilaçlarin artik demode oldugu fikrini yerlestirmisse de yakin zamanlarda gerek tip çevrelerinde
gerekse halk arasinda bitkilerle tedavinin yeniden ilgi çektigini görmekteyiz. Bunun nedenleri arasinda
sentetik ilaçlarin her hastaligin tedavisinde yeterli basariyi gösterememesi ve bu ilaçlarin tehlikeli yan
etkilerinden pek çogunun ancak ilacin yaygin bir sekilde kullanilmaya baslamasindan sonra ortaya
çikmasidir.Halbuki halk ilaci olarak kullanilmis olan bir bitkisel ilacin bilinmeyen bir yan etki yapmasi
genellikle söz konusu olmaz.Bitkilerle tedaviyi anlatan terimlerden fitoterapi,bilimsel olarak arastirilmis ve
etkinligi modern tibbin kabul edecegi yöntemlerle kanitlanmis bitkilerle yapilan tedaviyi anlatir.Herbal
tedavi ise tecrübeye dayanarak yani ampirik olarak yapilan bitkisel tedaviyi anlatir.
1.3.1.2 Hayvanlar ve insanlar
Hayvanlardan genellikle hormon ve enzim tipindeki ilaçlarla antitoksinler elde edilir.Bunlara örnek olarak
tirod hormonu,sigir ya da domuz insülini,sindirim enzimleri,safra asidleri,akrep,yilan,tetanoz antitoksinleri
gösterilebilir.Insanlardan elde edilen en önemli ilaçlar kan ve kan ürünleridir (insan plazmasi,insan
albümini,imün globulinler gibi).Bunlardan baska insanlardan hormon ve enzim tipinden ilaçlar da elde
edilir.Insan menopozal gonadotropini,postmenopozal dönemdeki kadinlarin idrarindan;ürokinaz ise insan
böbrek hücre kültürlerinden elde edilir. Bu son söyledigimiz ilaç biyoteknolojik yöntemle de elde
edilmektedir.
1.3.1.3 Mikroorganizmalar
Çesitli antibiyotikler ve B 12 vitamini mikroorganizmalardan elde edilir. Antibiyotiklerin bir bölümü daha
sonra sentetik olarak da yapilmistir.
DNA rekombinasyonu ya da gen teknolojisi yönteminin bulunmasindan sonra mikroorganizmalar ilaç elde
edilmesinde yeni bir önem kazanmistir.Günümüzde mevcut kimyasal yöntemlerle sentezi mümkün
olmayan protein yapisindaki ilaçlardan bazilari bu yöntemle elde edilmektedir.Bunlara örnek olarak insan
insülinini,insan büyüme hormonunu,insan eritropoietinini ve koloni stimüle edici faktörleri örnek
gösterebiliriz.
1.3.1.4 Anorganik maddeler ve mineraller
Iyod,sodyum klorür,talk,magnezyum oksid,magnezyum sulfat ve bu gibi maddelerdir.
1.3.2 Sentetik maddeler
Kimya tekniklerinin gelismesine bagli olarak son 70-80 yil içinde çok sayida madde sentez edilmis ve
bunlarin bir bölümü ilaç olarak kullanilma imkani bulmustur.Kimyasal yöntemlerle elde edilen ilaçlarin bir
bölümü tamamen sentez yolu ile elde edilir,bir bölümü ise dogal kaynaklardan elde edilen molekül
üzerinde bir takim kimyasal degisiklikler yapilarak kazanilir.Bu son söyledigimiz maddelere yarisentetik
maddeler denir. Günümüzde tedavide kullanilan çok sayida penisilin türevinden ikisi disindakiler
yarisentetik maddelerdir.Daha önce dogal kaynaktan elde edilen maddelerin de bir bölümünün sentetik
olarak yapilabilmesi zamanla mümkün olmaktadir.Mesela kloramfenikol isimli antibiyotik günümüzde
sentetik olarak üretilmektedir.
4. 4
1.4.1 Drog reseptörleri
Bir drogun etkisini gösterebilmesi için bu drogun baglanmasinin ya da iliskiye girmesinin gerekli oldugu
makromoleküllere drog reseptörleri denir.Drog reseptörleri baslangiçta droglarin etkilerini açiklayabilmek
için hipotetik olusumlar olarak ortaya atilmis,daha sonralari bunlardan bazilarinin izolasyonu ve yapay
membranlara yerlestirilerek islev yaptiklarinin gösterilmesi mümkün olmustur.Drog reseptörlerinin büyük
bir çogunlugu protein yapisindadir,sitotoksik ya da sitostatik etkili bazi droglarin reseptörleri ise n ükleik
asidlerdir.Drog reseptörleri organizmanin çesitli fonksiyonlarinin yapilmasinda rol alir.Endojen etkili
maddelerin bu reseptörleri uyarmasi hem biyolojik uyaranin hücreyi etkilemesine hem de uyarinin
büyütülmesine yarar.Drog reseptörleri ile iliskiye giren ya da onlara baglanan maddelere ligand
denir.Drogun reseptöre baglanmasi bir etki olusmasina yol açiyorsa bu drog reseptör agonisti bir
drogdur.Endojen etkili maddelerin hepsi agonist özelliktedir.Bazi droglar ise reseptöre baglanmakla birlikte
bu baglanma bir etki olusmasina yol açmaz,aksine böyle droglarin reseptöre baglanmasi agonist drogun
reseptöre baglanmasini baskilar,böyle droglara da reseptör antagonisti droglar denir.Organizmada
reseptör antagonisti drog yapilmaz.Parsiyel agonistler reseptörü uyarmakla birlikte olusturduklari
maksimum etki agonistlerden yani tam agonistlerden daha düsüktür.Parsiyel agonistler birlikte
uygulandiklarinda tam agonistlerin etkilerini antagonize ederler.Diger bir agonist grubu ters
agonistlerdir.Ters agonistler de reseptörü uyarirlar,ancak olusan etki agonistin yaptigi etkinin tersi bir
etkidir.Droglar organizmada reseptör özelligi tasimayan bazi makromoleküllere de baglanirlar.Droglari
baglayan ancak reseptör özelligi tasimayan makromoleküllere drog akseptörleri denir.Bir reseptör bir grup
drog tarafindan etkilenebilecegi gibi ayni drog birden fazla reseptörü de etkileyebilir.Örnek olarak kolinerjik
müskarinik reseptör ya da kisaca müskarinik reseptör asetilkolin,pilokarpin ve müskarin tarafindan
uyarilabilir.Difenhidramin hem histamin H reseptörlerini hem de müskarinik reseptörleri bloke eder.Ayni
1
drog reseptörü farkli reseptör agonistleri tarafindan da uyarilsa sonuçta ayni etki ortaya çikar.
Drog reseptörlerinin siniflandirilmasi farmakodinamik,moleküler biyolojik yöntemlerle yapilabilecegi gibi
reseptörün hücredeki konumuna göre de yapilabilir.Farmakodinamik siniflandirma reseptörü uyaran ve
bloke eden droglara göre yapilir.Asetilkolin tarafindan uyarilan reseptörlere kolinerjik reseptörler
denir.Kolinerjik reseptörlerin bir bölümü nikotin tarafindan uyarilir,bu reseptörlere kolinerjik nikotinik
reseptörler denir.Kolinerjik reseptörlerin bir bölümü ise müskarin tarafindan uyarilir,bunlara da müskarinik
reseptörler denir.Nikotinik reseptörlerin bir bölümü d-tübokürarin tarafindan antagonize edilir,bu
reseptörler nikotinik reseptörlerin NM tipini temsil eder.Nikotinik reseptörlerin diger bir bölümü ise
hekzametonyum tarafindan antagonize edilir.Bu reseptörler ise N reseptörler olarak adlandirilir.Moleküler
N
biyolojik yöntemde reseptör proteininin yapisi aydinlatilarak reseptörler siniflandirilir,ayrica bazi
reseptörlerin bu yöntemlerle sentezi de basarilmistir.Drog reseptörlerinin ve alt tiplerinin bulunmasi daha
spesifik etkili ilaçlarin bulunmasini sagladigindan bu alanda çalismalar çok yogun bir sekilde devam
etmektedir.Reseptörlerin hücredeki konumlarina göre siniflandirilmasinda su reseptör gruplari ortaya
çikar:A) Intraselüler reseptörler;bu gruptaki reseptörlerin ligandi lipofilik droglardir
(kortikosteroidler,cinsiyet hormonlari,D vitamini ve tiroid hormonlari).Bu reseptörler sitosolde çözünmüs
protein yapisindaki reseptörlerdir.B) Membran reseptörleri iyon kanallarina kenetli reseptörler, enzime
kenetli reseptörler ve G-proteinlerine kenetli reseptörler olmak üzere üçe ayrilir.
Drog reseptörleri farmakodinamik etkilerin büyük bir çogunlugunun olusmasindan sorumlu olmakla birlikte
her farmakodinamik etkinin drog reseptörleri araciligi ile olustugunu söyleyemeyiz.Bazi etkilerin ortaya
çikmasinda reseptör disi mekanizmalar da rol oynayabilir.Bunlara örnek olarak antasidler,bazi
laksatifler,iyonlar ve antimetabolitler gibi droglari gösterebiliriz.
1.5 Droglarin etki mekanizmalari
Etki mekanizmasi deyiminden drogun etkisini gösterirken hangi biyokimyasal ya da fizyolojik olayi
etkiledigi sorusunun cevabi arastirilir.Bir ilacin tedavide kullanilirken mutlaka etki mekanizmasinin
bilinmesi sart degildir.Yüz yildan beri kalp yetmezliginin tedavisinde kullanilan dijital'in etki
mekanizmasinin ancak yakin bir zamanda aydinlatilabilmis olmasi buna örnektir.Droglar etkilerini asagida
gösterilen mekanizmalardan biri ile olustururlar.
5. 5
1.5.1 Drogun nonspesifik özelligi
Bagirsaktan fazla emilmeyerek lümen içinde kalan ozmotik etkili maddeler lümen içinde suyu tutarak
bagirsak çeperinin gerilmesine ve dolayisiyla peristaltizmin siddetlenmesine neden olurlar.Na2SO 4 ve
MgSO4’in pürgatif etkileri bu sekilde meydana gelir. Ozmotik etkili diüretiklerin ve antasidlerin etkileri de
nonspesifik özelliklerden kaynaklanir.
1.5.2 Drog reseptörleri ile etkilesim
Organizma çesitli fonksiyonlarini düzenlemek için reseptörlerden yararlanir.Bu reseptörleri uyaran droglar
etki olusturabildikleri gibi reseptör blokörleri de -organizmada bu reseptörle ilgili tonik b etki bulunmasi
ir
durumunda- bir etki gösterebilirler.Bu son söyledigimiz türdeki etkilere indirekt etki diyoruz.
1.5.3 Enzimler üzerinden etki
Fizostigmin,asetilkolin esteraz enzimini inhibe ederek asetilkolin'in etkisinin siddetlenmesine neden
olur.Enalapril,anjiotensin dönüstürücü enzimi inhibe ederek organizmada anjiotensin II olusumunu azaltir.
1.5.4 Antimetabolit olarak etki
Organizma yasamak için gerek duydugu maddelerin çogunu kendi sentez eder.Bazi maddeler
organizmanin sentez ettigi bir maddenin yapimini bozabilir.Böyle maddelere antimetabolit denir.Örnek
olarak protrombin sentezi gösterilebilir.Protrombin sentezi sirasinda K vitamini kullanilir.Kumarin
türevleri,K vitamininin antimetabolitidir,bu maddeler protrombin yapimini engelleyerek kan pihtilasmasini
inhibe ederler.Benzer bir durum sulfonamidlerin bakteri üremesini durdurmasinda da görülür.Folik asid
hücrenin çogalmasi için gerekli bir maddedir.Bazi bakteriler folik asidi kendileri sentez ederler,bu sentezi
yaparken de paraaminobenzoik asidi (PABA) kullanirlar.Sulfonamidler PABA'nin
antimetabolitidir,bakteride folik asid sentezini bozarak bakteri üremesini engellerler.
1.5.5 Endojen etkin maddelerle etkilesim
Efedrin sinir uçlarinda depolanmis noradrenalini açiga çikarak,rezerpin sinir uçlarinda noradrenalin ve
diger bazi maddelerin depolanmasini bozarak,hemikolinyum ise asetilkolin'in sentezini engelleyerek etkili
olurlar.
1.5.6 Hücre membraninda tasima olaylarina etki
Dijital bilesikleri sodyum iyonunun hücre içinden disari tasinmasini baskilayarak,omeprazol ise mide
paryetal hücrelerinden mide lümeni içine hidrojen iyonlarinin atilisini engelleyerek kendi etkilerini
gösterirler.
1.5.7 Iyon kanallarina etki
Lokal anestezikler hücre içine Na+ tasinmasini bloke ederek hücrenin uyarilmasini engellerler,kalsiyum
-
kanal blokörleri hücre içine Ca++ girisini baskilayarak vazodilatör etki yaparlar,barbitüratlar ise Cl
kanallarinin açik kalma süresini uzatarak hücrede hiperpolarizasyona neden olurlar.
1.6 Doz (konsantrasyon)-etki iliskileri
Farmakodinamik etki drogun biyofazdaki konsantrasyonu ile orantilidir.Drogun etkisini gösterdigi nokta ile
dogrudan iliskisi olan sivi kompartmanina biyofaz denir.Biyofazdan örnek alarak incelemek çogu durumda
mümkün olmadigindan intakt canlida biyofazdaki drog konsantrasyonu drogun dozu ile,izole orgarlarda
ise besleyici çözelti içindeki konsantrasyonu ile ayarlanir.Farmakolojide doz ya da konsantrasyonla cevap
arasindaki iliskiler doz ya da konsantrasyon-cevap egrileri üzerinden incelenir.Bu egrilerin tipi cevabin
özelligine ve kullanilan skalaya göre degisiklikler gösterdiginden cevap tiplerinin gözden geçirilmesi
gerekir.
1.6.1 Graded response (dereceli cevap)
Ölçülerek degerlendirilendirilen cevaplardir.Bir izole bagirsak parçasinin kasilmasi,arter basincinin
düsmesi,uyku süresi gibi.Bu tip cevaplarda doz ya da konsantrasyon aritmetik skalada apsise,cevaplar
ordinata yazilirsa doz-cevap egrisi bir hiperbol seklinde olur.Apsise konan degerler logaritmik skalada
yazilirsa egri sigmoid biçimini alir.Bu sigmoid egrinin maksimum cevabin %25-%75'i arasinda kalan kismi
bir dogru parçasina çok yakindir ve az bir hata ile dogru olarak kabul edilebilir.Dogrularla çalismak çok
daha kolay oldugu için logaritmik skala tercihen kullanilir.
1.6.2 Quantal response (hep ya da hiç biçimde cevap)
Ölüm,bas agrisi ya da kusma olup olmamasi,anestezi olusup olusmamasi gibi sayilarak degerlendirilen
cevaplardir.Bu durumda dozlar aritmetik skalada apsise,cevaplar ordinata yazilirsa sigmoid biçiminde bir
egri elde edilir.Apsise logaritmik degerler konulursa sigmoid egri dogruya daha fazla yaklasir.Bu nedenle
bu tipteki cevaplarda da apsiste logaritmik skala tercih edilir.
6. 6
1.6.3 Minimal,maksimal ve medyan efektif doz
Bir canliya uyguladigimiz doz o kadar küçük olabilir ki canlida hiçbir etki göremeyez.Dozu yavas yavas
artirirsak çok az derecede de olsa bir etki görülmeye baslar.Iste etki yapan bu en küçük doza minimal
efektif doz denir.Dozu bu degerden itibaren artirdikça etki de artar,ancak canli sistemin cevap verme
sinirindan sonra dozu daha da artirsak cevapta bir artis gözleyemeyiz.Sistemde en fazla cevap olusturan
en küçük doza maksimal efektif doz denir.Sistemin %50 cevabina karsilik gelen yani maksimal cevabin
yarisini olusturan doza m edyan efektif doz denir ve ED50 simgesi ile gösterilir.Eger cevap olarak ölüm
aliniyorsa o zaman bu degere medyan letal doz denir ve LD50 simgesi ile gösterilir. LD50drogun etkinliginin
ölçüsüdür ve çok önemli bir farmakodinamik parametredir.
1.6.4 Terapötik marj (tedavi indeksi)
Terapötik marj,doza bagli olan toksik etkileri ortaya çikarmadan ilacin tedavide kullanilabilecegi doz
sinirlarini belirtir.Bir ilacin terapötik marji ne kadar genisse tedavide güvenilirligi de o kadar fazla
olur.Terapötik marjin rakamlarla ifadesi tedavi indeksi ile yapilir.Tedavi indeksi deneysel farmakolojide
LD50/ED50 seklinde hesaplanir.Ancak bu oran ilacin terapötik ve toksik etkileri ile ilgili doz-cevap egrilerinin
birbirine paralel olmasi durumunda uygun sonuç verir. Böyle degilse LD 1/ED99 orani daha
kullanislidir.Tedavi indeksi klinikte de hesaplanabilir.Bunun için toksik etkiye ait doz-cevap egrisi ve
terapötik etkiye ait doz-cevap egrilerinden yararlanilarak TD 50/ED50 ya da TD 1/ED99 oranlari
belirlenir.Alerjik etkiler gibi dozla yakindan iliskisi olmayan toksik etkileri öngörme yönünden tedavi
indeksinin bir önemi yoktur.
1.6.5 Potens ve efikasite
Bu iki kavramdan potens benzer etkili droglarin dozlarini karsilastirir.Ayni etkiyi olusturmak için gerekli
dozu daha küçük olan drog daha potenttir.Insanda ayni derecede analjezik etki s.c. 10 mg morfin ya da 1
mg oksimorfon ile saglanabilir.Buna göre oksimorfon morfine göre 10 defa daha potenttir.Efikasite ise
benzer etki yapan droglarin etkinliklerini karsilastirir.Maksimum efektif dozda uygulandiginda etkisi daha
fazla olan drogun efikasitesi daha fazladir.Analjezik etki yapan aspirin ve morfini karsilastiracak olursak
maksimum efektif dozda da kullansak aspirin ile siddetli agrilari dindiremeyiz.Morfin ise yerli dozda
verildiginde en siddetli agrilari bile dindirebilir.Bu nedenle morfinin analjezik olarak efikasitesi aspirinden
daha fazladir.Klinik uygulamada bir drogun daha potent olmasi tek basina hiç bir önem tasimaz.Hastaya
verilen 1 mg oksimorfon ile 10 mg morfinin yan tesirleri de tamamen birbirine esittir ve bundan dolayi
oksimorfonun morfine göre bir üstünlügü yoktur.Diger taraftan efikasitesinin fazla olmasi bir drog için
avantaj olabilir.Çünkü efikasitesi düsük bir drogun yetersiz oldugu bir durumda efikasitesi yüksek bir drog
etkili olabilir.
1.7 Droglarin etkilerini degistiren faktörler
Asagida bahsedilecek faktörler droglarin etkilerini kantitatif ya da kalitatif bakimdan degistirebilirler.
1.7.1 Canli türü
Bir drogun etkisi çesitli canli türlerinde benzer olabildigi gibi farkli da olabilir.Morfin;fare,siçan,insan gibi
çesitli memeli türlerinin hepsinde de analjezik etki yapar.Buna karsilik morfinin davranisa etkileri
bakimindan çesitli hayvan türleri arasinda çok önemli farklar vardir.Morfin,farede hiperkinezi ve kuyruk
ereksiyonu,siçanda katatoni,köpekte sedatif ve hipnotik etkiler yaparken kedide hipereksitasyon ve
çilginlik olusturur.Diger taraftan 20 g'lik bir kurbagayi morfinle zehirlemek için ona 70 kg'lik bir insani
zehirleyecek dozda morfin vermek gerekir. Penisilinlerin pnömokoklari imha ederken mikobakterilere hiç
bir etkilerinin olmamasi da bu konuda diger bir örnek olabilir.
1.7.2 Vücut agirligi
Özellikle ilacin dozaji bakimindan önemlidir.Farmakoloji ve tedavi literatürlerinde tavsiye edilen dozlar orta
boyda,orta yasta ve 70 kg agirliginda bir eriskin için bulunan dozlardir.Bu nedenle l00 kg agirligindaki bir
kisi ile 50 kg agirligindaki bir kisiyi hiç bir zaman ayni dozla tedavi etmemeye kalkmamalidir.Doz
ayarlamasinin vücut agirligina göre yani mg/kg,g/kg gibi ya da vücut yüzeyine göre mg/m 2,g/m 2 seklinde
yapilmasi daha dogru bir yaklasima imkan verir.Ancak hastanin asiri kilolari yag fazlaligindan ileri
geliyorsa doz ayarlamasinda bu husus göz önüne alinarak hesaplama ideal agirlik üzerinden
yapilmalidir.Yag dokusu dagilim ve biyotransformasyon gibi farmakokinetik özellikleri bakimindan
nispeten inaktif durumda oldugundan fazla yagli kisilere vücut agirligina oranlanarak ilaç verilmesi dozun
fazla gelmesine neden olabilir.
7. 7
1.7.3 Yas
Yeni ilaçlar gelistirilirken bunlarin denenmesi prensip itibariyle genç ya da orta yasli eriskinlerde yapilir.
Bebeklerde,çocuklarda ve yaslilarda drog etkinliginde degisiklikler gözlenebilir. Eriskin dozunu çocuklara
uyarlamak için bir takim formüller ortaya atilmis olmakla birlikte bu konuda tam olarak güvenilecek bir
formül yoktur. En iyisi çocuk dozunu –elde mevcutsa- özel cetvellerden yararlanarak bulmaktir.Geçmiste
eriskin dozununun vücut agirligina oranlanarak verilmesinde ölümle sonuçlanan durumlar ortaya çikmistir.
Çesitli faktörler bebeklerde drog etkisinde farkliliklar olusmasina katkida bulunur. A) Bebeklerde ve
özellikle prematürelerde droglarin biyotransformasyonlarini yapan enzimler yeterli degildir. B) Derinin ince
olmasi bazi droglarin deriden hizla emilmesine ve toksik etkiler olusturmasina yol açabilir. Bebek temizlik
ürünlerine katilan hekzaklorofen isimli antiseptik maddenin cildden emilmesine bagli olarak çok sayida
zehirlenme vakalari görülmüs ve bu madde bir çok ülkede kullanimdan kaldirilmistir. C)Yeni doganda
kan-beyin engeli henüz olgunlasmamistir. D) Bu yas grubunda plazma proteinlerinin drog baglama
kapasitesi düsüktür. E) Yeni doganda ve bebeklerde böbrek itrah fonksiyonu da eriskinlerden daha
düsüktür. Yukarda özetlenen ve farmakokinetik parametrelerde degisiklikler olusturan bu faktörlerden
baska çocuklarda farmakodinamik degisiklikler de görülebilir. Örnek olarak eriskinlerde sedatif etki yapan
antihistamainikler çocuklarda hiperaktivite yapabilir.
Yaslilarda da vücut yagsiz agirliginin azalmasina karsilik yag oraninin artmasi,serum albumin düzeyinin
ve total vücut suyunun azalmasi,karaciger kan akiminin ve bazi enzimlerin etkinliginin azalmasi gibi
faktörler drog etkinliginin degismesinde rol alir. Yaslilar özellikle SSS’ni deprese eden droglara karsi daha
duyarli olurlar. Yaslilar fazla ilaç kullanan bir gruptur. Bunlari ilaçlarin istenmeyen etkilerinden korumak
için mümkün olan en az sayidaki ilaçla ve mümkün olan en küçük dozlarla tedavilerini yapmak gerekir.
1.7.4 Patolojik durum
Eliminasyon yapan organlarin,özellikle karaciger ve böbrekler, fonksiyonlarini gerektigi gibi yapamamalari
durumunda organizmada drog konsantrasyonu toksik etkiler yapacak düzeylere ulasabilir. Ayrica kronik
glomerulonefrit, nefroz ve karaciger yetmezligi gibi durumlarda droglari baglayacak plazma proteinleri de
azalmis durumda oldugundan droglarin serbest fraksiyonu fazlalasmis bulunur. Bu durum da droglarin
toksisitesini artirici yönde etki eder.
Yukarda özetlenen bu farmakokinetik karakterli degisimlerden baska çesitli hastalik durumlarinda drogun
istenmeyen etkileri siddetlenmis bir biçimde karsimiza çikabilir ve bu durum da hastanin bazi ilaçlarla
tedavisini imkansizlastirabilir. Hastada daha önceden mevcut olan bir patolojik duruma bagli olarak ters
drog etkileri ile karsilasilmasina intolerans = dayaniksizlik denir. Bu sekilde prostat hipertrofisi olanlar
parasempatolitiklere, solunum fonksiyonu bozuk olanlar morfin ve diger opyoidlere, bronsiyal asthmasi
olanlar betablokörlere dayaniksiz olurlar.
1.7.5 Cinsiyet
Kadinlar genellikle erkeklere göre daha ufak yapidadirlar ve vücutlarinda yag orani daha fazladir. Bu
durumlarin doz hesabinda dikkate alinmasi gerekebilir.
1.7.6 Verilis yolu
Verilis yolu droglarin etkisinde önemli degisiklikler yapabilir. Parenteral kullanilan droglar genel olarak oral
yoldan alinan droglara göre daha çabuk absorbe olurlar. Peptid yapisindaki droglar gastrointestinal
kanalda parçalanacagi için oral yoldan verildigi takdirde etki göstermez. Çok iyonize olan droglar
gastrointestinal kanaldan güç emilip böbreklerle çabuk atilacagi için oral yoldan alindiklarinda ya kürar
örneginde oldugu gibi hiç etki yapmaz ya da neostigmin örneginde oldugu gibi oral ve paranteral dozlari
arasinda önemli derecede fark bulunur ki bu dozlar sirasiyla 15 mg ve 1 mg’dir.
1.7.7 Verilis zamani
Uyku ilaçlarinin kisinin alisik oldugu uyku saatlerinde verilmesi etkisini kolaylastirir. Buna karsilik
sersemlik ve uyku olusturan ilaçlarin kisinin aktif oldugu saatlerde verilmesi rahatsizlik yapabilecegi gibi is
kazalarina da neden olabilir. Drogun aç ya da tok karna alinmasi absorpsiyonunu ve dolayisi ile etkisini
degistirebilir. Ilacin yemeklerden yarim saat öncesine kadar ya da iki saatten daha sonra alinmasi
durumunda ilaç aç karna alinmis sayilir. Yemek arasinda ya da yemekten hemen sonra alinirsa tok karna
alinmis olur. Genel olarak aç karna ve bol su ile alinan ilkaçlar en çabuk bir sekilde emilir. Ancak
dissolüsyonu için safra salgisi geraken ilaçlar tok karna alindiklarinda daha iyi absorbe olurlar. Mideyi irite
edebilecek ilaçlarin da tok karna verilmesi bunlarin irite edici etkilerini azaltabilir.
8. 8
1.7.8 Genetik faktörler
Drog etkisinin olusumunda çok önemli rolü olan reseptörler ve enzimlerin yapisinda genetik farkliliga bagli
olarak bir takim degisiklikler olabilir ve bu degisiklikler de sonuçta drogun etkisine yansir. Bununla ilgili
hususlara Farmakogetik konusunda dginilecektir. Farmakogenetik genetik farkliliga bagli olarak drog
etkisindeki degisimleri inceler ve bu degisikliklere göre bireyleri siniflandirir.
1.7.9 Varyabilite = Biyolojik degiskenlik
Görünüse göre aralarinda hiçbir fark olmayan bireylere ayni yoldan, ayni dozda drog uygulanmasi
durumunda etkinin tamamen ayni olmamasi demektir. Bu bakimdan drog kullanilarak yapilan
çalismalarin biyoistatistik yöntemlerle degerlendirilmesi, ilaç uygulanan hastalarin da izlenerek gerekli doz
ayarlamalarinin yapilmasi gerekir
1.7.10 Tolerans
Bazi droglar bir süre kullanildiktan sonra etkileri azalmaya baslar. Bu durumda drogun dozunu artirarak
baslangiçtaki etkiyi elde edebiliyorsak droga karsi tolerans olusmus demektir. Tolerans olusum
mekanizmasina göre baslica iki gruba ayrilir: Farmakokinetik toleransin nedeni enzim indüksiyonudur.
Farmakokinetik tolerans gelismesi durumunda drogun plazma düzeyi azalir ve dolayisiyla drogun bütün
etkilerine karsi tolerans gelisir. Farmakokinetik toleransin mekanizmasi henüz iyice anlasilamamistir. Bu
durumda drogun bazi etkilerine karsi tolerans olurken bazilarina karsi olmayabilir (kismi tolerans).
Tolerans olusmasi için gereken sartlar: 1) Drogun cinsi önemlidir. Çogu droga karsi tolerans gelismez.
2)Her droga göre degismek üzere kullanim sikligi, kullanim süresi ve doz da tolerans olup olmayacagini
belirleyen faktörlerdendir. Tolerans olusumu reversibl bir durumdur. Drogu biraktiktan bir süre sonra
tolerans da ortadan kalkar.
1.7.11 Tasifilaksi
Kisa araliklarla uygulanan bazi droglarin etkileri giderek azalir, ancak drogun dozunun artirilmasi ile
baslangiçtaki etkiye ulasilamaz. Bu duruma tasifilaksi diyoruz.
1.7.12 Reseptör regülasyonu
Dokunun agonistle uzun süre temasta kalmasi sonucu dokudaki reseptör yogunlugunun azalmasina
down-regulation denir, drog etkisinin azalmasina yol açar. Bronsiyal asthma’nin ß reseptör
agonistleri ile tedavisinde zamanla drogun bronkodilatör etkisinin azalmasinda bu olayin katkisi
vardir. Bazi antagonistler ise dokuda reseptör yogunlugunun artmasi yol açarlar bu duruma da
up-regulation adi verilir. Dokunun agoniste duyarliligini artirir.
1.7.13 Desansitizasyon
Dokunun agonistle temasta kalmasi sirasinda agonistin etkinliginin ortadan kalkmasi durumudur.
Desansitizasyon ya da duyarsizlanma denilen bu durumun ortaya çikma sebeplerinden biri
reseptör molekülünün uzaydaki tertiplenme seklinin degismesi olabilir. Kolinerjik nikotinik
reseptör desansitize olmaya çok yatkindir. Bunun sonucu olarak nöromüsküler kavsakta
asetilkolin’in parçalanmadan kalmasi iskelet kasinda felç olusturabilir.
