パーキンソン病の頭痛 ー痛みにおけるドパミンの意義ー
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パーキンソン病（PD）では頭痛が少ないが片頭痛は多いこと，片頭痛はPDの危険因子であること，ドパミンは片頭痛の病態に関わること，ドパミンは片頭痛を抑制し，治療に役立つ可能性があることを議論しました
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パーキンソン病の頭痛 ー痛みにおけるドパミンの意義ー
- 5. ドパミンと痛み 痛み → 腹側被蓋野（VTA）からドパミン放出 → 側坐核でμ-オピオイド産生 → 痛み抑制 A10
- 9. PDにおける頭痛の頻度
- 12. 最初の症例集積研究（鳥取大学1982） 1. 54/131名（41%）に頭痛あり（質問票） 2. 部位：後頭部～首筋の痛み 81% 性状：しめつける・ものを被ったような痛み 84％ 3. 治療：L-dopaによる頭痛の改善 66％ 4. 頭痛と頸部筋強剛の有無は関連なし 西川ら．臨床神経 1982;22:403-408
- 13. ２番めの報告（名古屋大学1983） 1. 頻度；25/71名（35%）に頭痛あり（問診） 2. 部位；後頭部～首筋の痛み 75% 性状；鈍痛 64％，拍動性 32% 3. 頸部筋強剛の程度と頭痛の強さに相関なし ➔ 頸部の筋強剛による緊張型頭痛ではない Indo et al．Headache 1983; 23:211-212
- 14. 有病率に有意差はないが，むしろ患者群で少なめ Lorenz. Cepharalgia 1989;9:83-86 PD群 （N=223） 対照群 （N=291） P値 最近１年 120 (54%) 175 (60%) 0.18 患者会，対照に頭痛質問票を郵送 ３番めの報告（オーストラリア1989）
- 15. • 一般人口における頭痛・片頭痛の多さを 考えると，PDにおけるその少なさには驚く • もう一つ驚いたのは・・・ Lorenz. Cephalalgia 1989;9:83-86 著者Lorenzのコメント
- 17. ４番めの報告（ブラジル2014） PD群 （N=98） 対照群 （N=98） 調整 オッズ比 P値 最近１年 40 (41%) 68 (69%) 0.5 0.03 Nunes et al. Neuro Sci 2014;35:595-560 電話による問診・ICHD2にて診断 ➔ PDで頭痛は有意に少ない！
- 18. 小括１．PDでは頭痛が少ない ⇦ 頭痛・PDの診断基準が不明瞭 ⇨ ⇦ ICHD2 ⇨ ✕ *
- 19. PDにおける頭痛の特徴
- 20. 頭痛合併PD症例の特徴（イタリア1988） 頭痛あり 9名，なし 8名の比較 PDで頭痛を認める症例は・・・ ① 頸部筋活動の亢進（ジストニア疑い） ② 不安・うつの程度が強い Meco et al. Headache 1988;28:26-29
- 21. PD群 （N=98） 対照群 （N=98） 調整 オッズ比 P値 最近１年 40 (41%) 68 (69%) 0.5 0.03 頭痛は運動症状と同側が多い！ PD片側発症 25/40名（63%） うち頭痛も同側 21/25名（84%） Nunes et al. Neuro Sci 2014;35:595-560 頭痛合併PD症例の特徴（ブラジル2014）
- 22. 片頭痛 26 (65%) 31 (46%) 3.3 0.02 緊張型 12 (30%) 33 (49%) その他 2 (5%) 4 (5%) 頭痛の病型ごとで頻度は異なるか？ Nunes et al. Neuro Sci 2014;35:595-560 PD群 （N=98） 対照群 （N=98） 調整 オッズ比 P値 最近１年 40 (41%) 68 (69%) 0.5 0.03 ➔ 片頭痛はPD群で多い！
- 24. PDにおける 頭痛と ドパミン ① なぜPDで頭痛が少ないのか？ ② なぜPDで片頭痛が多いのか？ ③ 頭痛にドパミンはどう関与するか？
- 25. ① なぜPDで頭痛が少ないか？ 仮説 1. ドパミン療法が頭痛を予防する 2. 神経変性が頭痛の回路を破綻させる
- 27. ドパミン補充が痛みを抑制？ 痛み → 腹側被蓋野（VTA）からドパミン放出 → 側坐核でμ-オピオイド産生 → 痛み抑制 A10
- 28. 1.PD患者は対照と比較し，痛みを感じやすい 2.L-dopaは痛み閾値を正常化する Brefel-Courbon et al. Mov Disord 2005;20:1557-1563 支持：痛み刺激へのドパミン療法の効果 L-DOPA 痛みを感じる冷水温度
- 29. Hansen et al. Lancet 1972; i; 97 L-dopaによる頭痛の予防効果は否定的 という臨床試験がある 反 論
- 31. 支持：PD発症で片頭痛が改善しうる Barbanti et al. Cephalalgia 2000;20:720-723 PDの発症により 2/3が寛解・改善 N=66
- 34. 合併例，PDと片頭痛，どちらが先か？ Barbanti et al. Cephalalgia 2000;20:720-723 合併例 66例 ➔ PDに片頭痛を合併するというより， 片頭痛がPDの危険因子ではないか？
- 35. 片頭痛はPDの発症リスクか？（アイスランド2014） Scher et al. Neurology 2014;83:1246-1252 片頭痛群 （N=3924） 対照群 （N=430） 調整 オッズ比 PD 2.4% 1.1% 2.52 中年期に前兆を伴う片頭痛 ➔ 25年後の評価 ➔ Yes
- 36. Wang et al. Cephalalgia 2016;36:1316-23 片頭痛群 （41019) 対照群 （41019） ハザード 比 P値 PD 0.36% (148) 0.25% (101) 1.64 （1.25-2.14） P=0.0004 片頭痛 ➔ 3年後の評価 片頭痛はPDの発症リスクか？（台湾2016）
- 37. PD未発症生存率 月 P=0.0041 ➔ Yes 片頭痛群 片頭痛群でPDを 発症しやすい 非片頭痛群 片頭痛はPDの発症リスクか？（台湾2016） Wang et al. Cephalalgia 2016;36:1316-23
- 38. なぜ片頭痛患者はPDを発症しやすいか？ 仮説 ① 基底核の鉄沈着が亢進するため 酸化的ストレスによる神経変性 ② ドパミン過敏性があるため Akerman et al. Cephalalgia 2007; 27: 1308-1314 Kruit et al. Cephalalgia 2009; 29: 351-359
- 41. ドパミンが片頭痛の病態に関わる３つの根拠 片頭痛患者は， ① 血小板ドパミン濃度が高い ② ドパミン関連遺伝子多型と関連する ③ 前兆期に，ドパミン過敏症状（受容体 刺激症状）が出現しやすい Blin et al. Clin Neuropharamaco 1991; 14: 91-95 Petroutka SJ et al. Neurology 1997; 51: 782-787 D’Andrea et al. Headache 2006; 46: 585-591 Todt U et al. Hum Genet 2009; 125: 265-279
- 42. 前兆のある片頭痛患者と健常人との比較 片頭痛と以下の遺伝子の多型の関連性あり Petroutka SJ et al. Neurology 1997; 51: 782-787 Todt U et al. Hum Genet 2009; 125: 265-279 DBH ドパミン bヒドロキシラーゼ遺伝子 （ドパミンをノルアドレナリンに水酸化） DRD2 ドパミン D2受容体遺伝子 SLC6A3 ドパミン トランスポーター（DAT）遺伝子 片頭痛とドパミン関連遺伝子多型
- 43. あくび ジスキネジア 嘔吐 消化器症状 低血圧 吐き気 気分変調 ドパミン受容体刺激 症状 Peroutka et al. Neurology 1997;45:650-656 片頭痛患者では ドパミン，DA投与により 過敏症状が出現しやすい 片頭痛患者におけるドパミン過敏症状
- 44. Blau JN. Lancet 1992 ドパミン過敏症状 ドパミン，DAで症状誘発 D2Rアンタゴニストで抑制 前兆期にドパミン過敏症状が出現
- 45. 片頭痛発作時にドパミン放出は低下している DaSilva AF et al. Neurology 2017 ラクロプライドPET ＝ D2/D3受容体 発作時線条体における集積 ➔ 内在性ドパミン放出の低下を示唆
- 46. DaSilva AF et al. Neurology 2017 ドパミン放出低下が頭痛につながる？ PDを発症しやすい背景にあるのではないか？ ドパミン放出の低下 片頭痛発作時にドパミン放出は低下している 非発作時 発作時
- 50. 1. PDの睡眠障害と頭痛 • レストレスレッグス症候群 入眠障害 • 睡眠関連呼吸障害 • 抗パ薬不足（無動）・過剰（ジスキネジア） • 夜間頻尿，うつ 中途覚醒（メイン） ➔ PDの入眠障害・中途覚醒と頭痛に関する報告なし
- 52. 発作の多い片頭痛患者ほどRLSが多い Lin G-Y et al. J Headache Pian 2016 １ヶ月の 頭痛回数
- 53. RLS・片頭痛合併例の検討（獨協医大） 1. 合併例10例 プラミペキソールにて治療 ➔ 5例（50%）で片頭痛が改善（後方視的検討） 2. 改善例の4例（80%）は，起床時頭痛だった ➔ 片頭痛の一部は，DAで改善しうる？ RLSと片頭痛の病態の共通点： A11(視床下部後部ドパミン作動性細胞群) Suzuki K et al. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2013 Sep 3;3.
- 54. Charbit AR et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 752-763 侵害受容抑制系の障害が共通の病態
- 55. ドパミン刺激は侵害受容抑制系を介して頭痛を抑制する？ Blau JN Lancet 1992 D1R. D2Rによる 侵害受容伝達阻害 ドパミン，DAで頭痛軽減 ドパミン過敏症状 ドパミン，DAで症状誘発 D2Rアンタゴニストで抑制 ドパミン過敏症状を起こさなければ治療に応用できる？
- 57. 睡眠時無呼吸性頭痛（ICHD3b 10.1.4） 機序 • 繰り返す呼吸イベントによる熟眠障害 • 夜間低酸素血症 • 高炭酸ガス血症に伴う脳血管拡張 • 一過性頭蓋内圧亢進 朝に発現し，通常両側性で，４時間未満の持続 MSAで早朝頭痛が目立ったり，CPAPの導入で 自覚的な改善が得られた経験はほとんどない
- 59. 結 語 1. PDでは頭痛が少ないが，片頭痛は多い． 2. 片頭痛はPDの危険因子である． 3. ドパミンは片頭痛の病態に関わっている． 4. ドパミンは片頭痛の頭痛期において，頭痛を 抑制し，治療に役立つ可能性がある（仮説． 承認適応外）．