4. 2 . Định nghĩa
• HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis): là
tình trạng bệnh nặng đe dọa tính mạng do tăng
đáp ứng viêm quá mức và kéo dài gây ra bởi tăng
cytokine máu do bị kích thích cao độ nhưng
không hiệu quả của hệ thống miễn dịch. Biểu
hiện bởi tình trạng tăng bất thường mô bào và có
tình trạng thực bào máu , thường bị kích hoạt bởi
tình trạng nhiễm trùng
• Thực bào máu : là hiện tượng “ăn” các tế bào
máu bởi các magrophages hoạt hóa do sự điều
hòa hệ miễn dịch quá mức. giảm tế bào máu
5. 3. Phân loại
• HLH nguyên phát: do rối loạn di truyền
• HLH thứ phát : thứ phát do nguyên nhân
nhiễm trùng , bệnh tự miễn, ác tính, chuyển
hóa
6. Nguyên phát
Di truyền
Nguyên phát
Suy giảm miễn dịch
Thứ phát
Type 1
Type 2 PRF1, 10q21-22
Type 3 Munc13-4,
Type 4 STX11, 6q24.1
Type 5 STXBP2
Chédiak–Higashi syndrome
Griscelli syndrome
X-linked lymphoproliferative
syndrome
Wiskott–Aldrich syndrome SCIV
Hermansky–Pudlak syndrome
• -Herpesvirus HIV
Adenovirus Mumps
Hepatitis (A, B, C)
dengue...
• -Bacterial ,Parasitic,
Fungal, s. aureus
Salmonella typhi sp
Campylobacter ,
M.tuberculosis
Leishmania
• Plasmodium Toxoplasma
sp Strongyloides ,
• -Malignancy-associated
hemophagocytic
syndrome Macrophage
activation syndrome (
autoimmune)
9. • Thực bào máu ở trẻ nhũ nhi , trẻ nhỏ hay liên
quan đến yếu tố di truyền hay suy giảm miễn
dịch, trong khi ở trẻ lớn hay người lớn thường
thứ phát sau nhiễm trùng, bệnh ác tính, tự
miễn, một số case di truyền/ người lớn,
• Thường thực bào máu di truyền cũng bị kích
hoạt bởi nhiễm trùng trước khi khởi phát
bệnh
10. 4. Bệnh học
• Chưa hoàn toàn rõ ràng
cơ chế đã biết: đột biến gen tạo protein
liên quan đến tế bào NK hay tế bào T gây độc và
con đường gây độc suy yếu khả năng giết tế
bào đích tăng cytokine máu và đáp ứng viêm
không kiểm soát, kích hoạt thực bào máu và tổn
thương đa cơ quan.
11. • Khi khả năng gây độc tế bào giảm , APCs tiếp tục bị kích
thích dẫn đến tiếp tục sản xuất cytokin đặc biệt IFN-γ có vai
trò quan trọng trong kích hoạt đại thực bào , tế bào T hoạt
hóa và macrophagesxa6m nhiễm vào các mô như gan, tủy
xương, thần kinh trung ương , tiết cytokin và gây hoạt hóa
thực bào
• IFN-γ và TNF-α có tác dụng gây độc với tế bào tạo máu,
phối hợp làm giảm tế bào máu
• TNF-α cũng ức chế lipoprotein lipase gây tăng triglyceride
máu
• IL-1, IL-6, và TNF-α cũng là yếu tố gây sốt
• Đại thực bào bị hoạt hóa tiết ferritin cũng như yếu tố hoạt
hóa plasminogen, thực bào sp thoái giáng fibronogen
12. • Bệnh học của s HLH còn nhiều điều chưa rõ hơn:
Khả năng của tế bào T gây độc và hạt trong tế bào
không suy yếu trong hầu hết các trường hợp. Tuy
nhiên có thể do sự mất cân bằng giữa APC hoạt
hóa và CTL do sự tăng hoạt quá mức của APC
Tác nhân gây bệnh trong tế bào có thể hoạt hóa
APC trực tiếp ; ex qua hoạt hóa toll-like receptor
(TLR)
TLRs có thể bị kích hoạt bởi kháng thể anti-DNA
như trong bệnh tự miễn
13.
14.
15.
16.
17. 5.chẩn đoán
Lâm sàng: Không chuyên biệt
• Biểu hiện đầu tiên có thể như nhiễm trùng thông
thường
• Hay biểu hiện sốt kéo dài không rõ nguyên nhân
• Hay của bệnh lý ác tính
• Bệnh tự miễn, thần kinh
Biểu hiện thường thấy là trường hợp sốt kéo dài không
đáp ứng kháng sinh, gan lách to, co giật, viêm màng não,
rối loạn tri giác
Ngoài ra có thể có hạch to, rash, phù, vàng da..
18. • HLH: nghi ngờ HLH khi SIRS không giải thích được : sốt,
mệt mỏi , gan lách to, vàng da, hạch to, giảm tế bào
máu, khoảng 65% bệnh nhân trẻ em có rash không đặc
hiệu.
• Triệu chứng thần kinh trung ương (CNS) ở trẻ em có
thể lên tớI 75%: động kinh, viêm màng não, bệnh mão,
thất điều, yếu nửa người , liệt dây thần kinh sọ , thay
đổi tâm thần, kích thích.
• Có những trường hợp chỉ có biểu hiện thần kinh đơn
độc, trên hình ảnh có thể thấy thoái hóa chất trắng, teo
não, tăng đậm độ nốt , xuất huyết dưới màng cứng..
19.
20. Khám lâm sàng:
• Sinh hiệu
• Hình thể, tổng trạng
• Vàng da, rash, xuất huyết, thiếu máu
• Gan , lách , hạch
• Triệu chứng thần kinh
• Triệu chứng bệnh nguyên nhân
21. • Xn ∆ sốt kéo dài
• Xn ∆ hội chứng thực bào máu
• Xn tìm nguyên nhân thực bào máu
• Xn tìm biến chứng và theo dõi
22. • CTM, huyết đồ
• Chức năng gan thận, điện giải đồ, CRP, ion đồ
• Cấy máu, KSTSR, nấm, widal, test B20, ± siêu vi
• Cấy nước tiểu...
• Dịch não tủy...
• Xquang ngực, siêu âm bụng...
• Đông máu toàn bộ
• Triglycerid, ferritin, LDH, alb
• Soluble 25, hoạt lực NK: ở VN chưa làm
• Tủy đồ
• Nồng độ kháng thể IgG, IgA, IgM, IgE
• ANA, C3,C4, Anti DsDNA
• Sinh thiết hạch, gan ..
• Virus: HIV, CMV, EBV, HSV , parvovirus..
• Tìm đột biến gen:
• Hình ảnh: ±Ctscans, MRI
23.
24. • Theo hiệp hội mô bào thế giới:
Di truyền tế bào (+)
5/8 tiêu chuẩn sau:
1. sốt
2. Lách to
3. Giảm tế bào máu (ít nhất 2 dòng),
4. Tăng triglyceride, giảm fibrinogen
5. Tăng ferritin
6. Hiện tượng thực bào ở tủy/ lách/ hạch
7. Giảm hay mất hoạt động tế bào natural killer (NK)
8. tăng soluble CD25 (interleukin [IL]-2 receptor).
25. 1. Sốt
2. Lách to
3. Giảm 2/3 dòng tế bào máu (tc <100.bc N<1000, hb<9, <10
ss)
4. Tăng triglyceride và/ hoặc giảm fibrinogene (triglycerides
3.0 mmol/L (i.e., 265 mg/dl, Fibrinogen 1.5 g/L)
5. Hiện tượng thực bào máu ở tủy/ lách, hạch, không có
bằng chứng bệnh ác tính
6. Giảm hoạt lực tế bào NK
7. Tăng ferritin >500 (>10.000 có độ đặc hiệu cao)
8. Tăng soluble CD25 ( ex soluble IL 2 receptor) 2400U/ml
26. • Những dấu hiệu sau có thể ủng hộ HLH:
Tăng tế bào đơn bào, tăng protein DNT
Mô học gan có hình ảnh viêm gan mạn
Triệu chứng thần kinh, hạch to, vàng da,
phù, phát ban da, bất thường men gan, giảm
protein máu, giảm Natri máu, VLDL, HDL
27. • Sinh thiết tủy xương trong giai đoạn sớm có
thể chưa thấy hiện tượng thực bào ở HLH thứ
phát, trong FLH thường thấy hiện tượng thực
bào sớm.
• Flow cytometry : perforin trong cytotoxic
lymphocytes: NK-cells, CD8+ T-cells, và CD56+
T-cells
28. IFN-γ, IL-10, và IL-6 HLH do virus hay nhiễm
trùng có thể phân biệt: IFN-γ >75 pg/mL, và IL-
10 >60 pg/mL, nhạy cảm 98.9% và đặc
hiệu93.0%,
Đo mức CD163: receptor cho phức hợp
hemoglobin-haptoglobincó thể giúp phân biệt
HLH do nhiễm trùng.
29. Finding % FHL cases % sHLH at diagnosis Diagnostic criteria
Fever ∼100% ∼100% >37°C
Hepatosplenomegaly ∼100% ∼80%–90% Radiographic or physical exam
evidence
Cytopenias ∼100% ∼80%
Hypertriglyceridemia 70% 40% >3 mmol/L
Hypofibrinogenemia 60%–65% 40% <1.5 g/L
Elevated ferritin 70% 95% >500 μg/L
Hemophagocytosis 85% Variable and not necessary to make
initial diagnosis if other features
present
Bone marrow or other tissue biopsy
Decreased NK-cell activity 100% 30% <10% activity by flow cytometric
assays
Elevated sCD25 90% Percentage not found in secondary
HLH literature
>2,400 U/mL
LDH 40%–45% 100% ≥500 U/L
ALT 30%–35% Percentage not found in secondary
HLH literature
≥100 U/L
AST 30%–35% Percentage not found in secondary
HLH literature
≥100 U/L
Bilirubin ∼30% Percentage not found in secondary
HLH literature
≥34 μmol/L
CSF cells 35%–40% Percentage not found in secondary
HLH literature
≥5/μL
CSF protein 45% Percentage not found in secondary
HLH literature
≥0.5 g/L
30.
31. • Yếu tố tiên lượng nặng:
Tăng bilirubin máu, tăng cao ferritin, tế bào
tăng/ DNT
Không cải thiện Hb hay fibrinogen, giảm TC
kéo dài, tiếp tục sốt kéo dài sau điều trị
Tăng tải lượng virus EBV
35. Tiên lượng
• Mặc dù điều trị tích cực : 40 -60% tử vong
• HSCT : 71% of cases
• FLH và ghép tủy : tỉ lệ sống sau 5 năm 50%
• FLH: thường tử vong trong vòng 2 tháng sau
chẩn đoán nếu không điiều trị , hay gặp ở trẻ
nhũ nhi.
36. • TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG 1:
• Bé trai, 3 tháng tuổi, nhập viện vì sốt cao n6,
• Khám: tỉnh, môi hồng, chi ấm , mạch rõ 120l/p .
gan 3 cm dbs, lách mấp mé, không to hạch ngoại
vi, không dấu xuất huyết.
• Chuẩn đoán sơ bộ và đề nghị CLS, y lệnh điều trị
• XN : BC 4520 N 850. Hb 13g/dl, HCT 38%, tc 55.000
• Sau 01 ngày, em tiếp tục sốt cao, gan 4 cmdbs,
lách to II
37. • XN bc 2300, N 250, Hb 8,5g/dl. TC 45.000
• Ferr: 3000 ng/dl. Triglyceride 5,1 mmol/l.
• Fibrinogen 1g/dl
• Tủy đồ : có hiện tượng thực bào máu
• Đề nghị cls
• Điều trị :
38. Tình huống 2:
• Bé gái 3 tuổi nhập viện vì sốt cao n3, không ho, không
tiêu chảy, gan lách không to. Xn CTM bc 10.300. N
4500. HCT 36%. TC 145.000
• Chẩn đoán sơ bộ và y lệnh đtrị
Ngày 5 ; em còn sốt, ói ra ít máu, đau bụng, gan 3
cmdbs , M 120L/P, Ha 9/7 cm Hg. Hct 48%. NS1 (+)
• Chẩn đoán và y lệnh
• n8: em vẫn còn sốt cao, sưng bầm vết chích, + đỏ
đau, gan 5 cm , lách 2
• Đề nghị cls gì, y lệnh điều trị
39.
40. TÀI LIỆU THAM KHẢO
• .
1. Filipovich AH: Hemophagocytic lymphohistiocytosis and related disorders. Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2006, 6:410-415
2. HLH 2004 protocol, Histiocyte society, Hemaphagocytic lymphohistiocytosis study group
3. Janka GE: Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 2007, 21:245-253
4. Sebastian FN Bode1, Kai Lehmberg et al:Recent advances in the diagnosis and treatment of
hemophagocytic lymphohistiocytosis.. Arthritis Research & Therapy 2012, 14:213
5. Sheila Weitzman, Division of Hematology/Oncology, The Hospital for Sick Children, Toronto,
ON:Approach to Hemophagocytic Syndromes. Heamatology 2011: 178-183
